主要成果
研究チームは、脂質ナノ粒子（LNP）を用いて、大腸がん（CRC）において治療抵抗性の原因となるKRAS変異体（G12D、G12V、G13D）を標的とするRNA干渉（RNAi）戦略を開発しました。単一の小分子干渉RNA（siRNA）配列を用いたsiRNA-LNPsを投与したところ、KRAS変異を持つHCT116（G13D）、SW620（G12V）、LS180（G12D）の各細胞株において、KRASのmRNAおよびタンパク質の発現が減少しました。一方で、KRAS野生型のHT29細胞ではこれらの減少は見られず、変異体に特異的な抑制効果が確認されました。この結果、がん細胞の増殖、コロニー形成能、および遊走が抑制されました。
技術・詳細
本手法では、LNPをデリバリーシステムとして活用し、siRNAを効率的に細胞内へ届けることでKRASのノックダウンを実現しています。トランスクリプトーム解析の結果、siRNAによるサイレンシングは、細胞周期およびDNA修復プログラムを含むKRAS関連シグナルの抑制を引き起こすことが明らかになりました。このメカニズムに基づき、研究チームはフルオロピリミジン系化学療法剤である5-フルオロウラシル（5-FU）との併用療法を検討しました。その結果、3つのKRAS変異大腸がん細胞モデルすべてにおいて相乗的な効果が認められ、単層培養および3Dスフェロイドの両方でアポトーシス（細胞死）が促進されました。
背景・業界の文脈
KRAS変異は、大腸がんにおける主要な発がんドライバーであり、多くの症例で治療抵抗性と関連しています。現在、KRAS阻害剤として承認されている薬剤はG12Cサブタイプに集中しており、本研究が標的としたG12D、G12V、G13Dといった普及率の高い変異体に対しては、承認された標的療法が存在していません。このような状況下で、複数の変異体を単一のsiRNAでカバーし、さらに既存の化学療法剤との相乗効果を導き出した点は、臨床上の大きな課題に対するアプローチとなります。
今後の展望
本研究は、LNPを用いたRNAi戦略と5-FUの併用が、KRAS変異大腸がんに対する有効な治療戦略となり得ることを概念実証（proof of concept）しました。今後は、この組み合わせ戦略を潜在的な治療法として確立させるため、さらなる詳細な調査と検証が進められることが期待されます。
元記事: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759489v1
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