主要成果
Arrowhead Pharmaceuticalsが開発している遺伝子サイレンサー（siRNA候補薬）「ARO-MAPT」が、健康な被験者を対象とした第1/2a相試験において、脳脊髄液（CSF）中のtauタンパク質レベルを顕著に減少させた。Stifelのアナリストは、この結果が他の血液脳関門（BBB）突破プラットフォームを上回る効果を示しており、「説得力がある」と評価している。
技術・詳細
本試験では、皮下投与による中枢神経系への標的アプローチが検証された。投与量ごとのCSF tau減少率（105日目時点）は以下の通りである。
- 低用量（2.1-mg/kgを1、8、15日目に投与）：平均40%減少
- 中用量（6.4-mg/kgを1、8、15日目に投与）：平均69%減少
- 高用量（12.8-mg/kgを1、15日目に投与）：平均73%減少（最大減少率は85%に到達）
安全性に関しては、ARO-MAPTは「概ね良好に耐容された」と報告されており、有害事象の多くは軽度であった。毒性による脱落者や死亡、深刻な副作用は確認されていない。
背景・業界の文脈
tauタンパク質の蓄積はアルツハイマー病などの神経変性疾患に関与しており、tauをコードするMAPT遺伝子の発現を抑制する治療法が開発されている。競合するBiogen社のアンチセンス核酸（ASO）製剤「diranersen（BIIB080）」は、脊髄への直接投与が必要な薬剤である。diranersenの第1b相試験（軽度アルツハイマー病患者46名対象）では、最終投与から8週間後に30%〜49%の減少、24週間後には最大56%の減少が報告されていた。
Stifelのアナリストは、皮下投与で済むARO-MAPTのノックダウン効果が、脊髄投与のdiranersenよりも優れている可能性を指摘している。一方でJefferiesは、試験対象集団や投与強度が異なるため、直接的な比較には慎重な姿勢を示している。なお、Biogenは第2相CELIA試験において認知・機能面での主要目標を達成できなかったが、tau病理の強力な減少を確認したとして、登録開発への移行を決定している。
今後の展望
ARO-MAPTの第1/2a相試験は現在も被験者を募集しており、健康な被験者に続き、初期アルツハイマー病患者を含む計112名の参加を目標としている。追加のデータは来年発表される予定である。また、Arrowheadは規制当局と協議し、MAPT関連の前頭側頭型認知症および進行性核上性麻痺への適応拡大に向けた試験の準備を進めている。
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