主要成果
研究チームは、ユビキチン・プロテアソーム系を利用してカンナビノイド受容体1（CB1R）の量を減少させる、コンパクトな共有結合型分子接着剤分解剤を開発しました。一連の化合物の中で最も活性が高かった「MG-CB2」は、MCF-7乳がん細胞およびHepG2肝細胞がん細胞において、濃度および時間依存的にCB1Rを枯渇させることが実証されました。この分解プロセスはプロテアソームおよびRNF126に依存しており、プロテアソーム阻害剤の投与やRNF126のノックダウンによって分解が消失することが確認されています。
技術・詳細
本技術では、CB1R結合スキャフォールドとしてリモナバント（rimonabant）を使用し、そこに親電子的なE3リガーゼリクルーティングハンドルを組み込むことで分子接着剤を構築しています。リモナバントによる競合実験および細胞熱シフト実験（CETSA）により、MG-CB2が細胞内で実際にCB1Rに結合していることが裏付けられました。
CB1Rの分解に伴い、がん細胞の生存に不可欠な以下のシグナル伝達経路の変調が観察されました。
- ERK経路：リン酸化ERK（pERK）の減少によるオンコジェニック・シグナリングの抑制。
- mTOR経路：細胞の成長、増殖、生存を制御するmTORのリン酸化の減少。
- 抗アポトーシス因子：BCL2の発現低下によるプログラム細胞死の抑制解除。
これらの結果、がん細胞の生存率（viability）および遊走能（migration）の低下がもたらされました。
背景・業界の文脈
CB1RはGタンパク質共役受容体（GPCR）の一種であり、中枢神経系だけでなく、肝臓や骨格筋などの末梢器官にも広く分布しています。近年の研究で、乳がんや肝細胞がんを含む複数の癌種においてCB1Rのシグナル伝達が持続的に亢進しており、これが腫瘍の悪性化や進行に関連していることが明らかになっています。具体的には、CB1Rの活性化がERKやmTOR経路を介してがん細胞の生存・増殖を促進し、同時にアポトーシスを抑制することで、腫瘍の進行をサポートするネットワークを形成しています。これまで、THCのような作動薬（アゴニスト）や、リモナバントのような拮抗薬・逆作動薬（アンタゴニスト／インバースアゴニスト）による薬理学的制御が試みられてきました。
今後の展望
本研究は、共有結合型分子接着剤による分解手法が、CB1Rの量とシグナル伝達を制御するための有効な戦略となることを示しました。特に、標的タンパク質分解（TPD）の適用範囲を、膜貫通型のGPCRという困難な標的にまで拡大した点に大きな意義があります。これにより、従来の受容体阻害剤では到達できなかった治療効果を得られる可能性が開かれました。
元記事: https://doi.org/10.1038/s44386-026-00087-w
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