主要成果
研究チームは、PROTACsの合成容易性を予測する高速な機械学習モデル「RetroTAC」を開発しました。RetroTACは、合成ルートの深さ（ステップ数）の短さと、分子断片のバランスの良い結合を評価する「ルート由来スコア」を、分子構造から直接予測するサロゲートモデルです。検証の結果、高スコアと予測された候補分子は、平均ルート由来合成容易性が0.73であったのに対し、低スコア候補は0.31にとどまりました。また、テストされた検索設定において、高スコア候補の98.75%が完全に解決された一方、低スコア候補では51.00%にとどまり、予測の有効性が示されました。
技術・詳細
RetroTACは、相補的なモデルを組み合わせたアンサンブル構成となっており、ホールドアウト分子に対してRMSE 0.13、R² 0.65という精度を実現しています。本手法の核心は、人間が解釈可能なPROTACs向けのルート由来スコアを定義し、それを予測させる点にあります。従来の逆合成計画ツールは、ステップ数や収束性、使用するビルディングブロックなどの詳細な証拠を提供しますが、計算コストが非常に高く、特にPROTACsのような巨大で複雑な分子では処理に時間を要します。RetroTACは推論時にプランナーを呼び出さず、単一の分子プロパティ予測として処理するため、高速なフィルタリングが可能です。
背景・業界の文脈
PROTACsは、標的タンパク質とE3ユビキチンリガーゼを繋ぐヘテロ二機能性分子であり、従来の阻害剤では困難だったタンパク質の分解を誘導できます。しかし、その構造は「標的結合部位（ウォーヘッド）」「リンカー」「E3リガーゼリガンド」の3つのモジュールからなるため、従来の小分子医薬よりも大きく柔軟であり、合成がボトルネックとなっていました。既存の合成容易性スコアは小分子向けに開発されており、モジュール結合による合成というPROTACs特有の性質を過小評価し、複雑さによるペナルティを過剰に課す傾向がありました。また、DeepPSAやFSscoreといったPROTACs特化型の既存モデルもありますが、ルート由来のスコアとの直接的な比較や、汎用的なルート解析との統合に課題がありました。
今後の展望
研究チームは、ShallowTreeによって生成された約20,000件のPROTACs合成ルートおよびRetroTACのアンサンブルモデルをオープンに公開しています。これにより、生成AIなどで大量に列挙される仮想的な分解誘導剤ライブラリの中から、合成可能な候補を高速に優先順位付けすることが可能になります。明示的な逆合成計画は、RetroTACで絞り込まれた少数の候補分子に対してのみ適用することで、計算リソースを最適化し、創薬プロセスを加速させることが期待されます。
元記事: https://arxiv.org/html/2610.13639v1
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