主要成果
研究チームは、グリオブラストーマの生存と増殖に重要な複数の遺伝的経路を同時に標的とする、新しいマイクロRNA（miRNA）療法の開発に成功しました。具体的には、腫瘍抑制的に働くmiR-340およびmiR-382の活性化、および癌促進的に働くmiR-17の抑制が、グリオブラストーマ細胞の増殖と浸潤を抑制し、患者由来の幹細胞における自己複製能を低下させることが実証されました。マウスを用いたin vivo試験においても、これら3つのmiRNAの操作は対照群と比較して腫瘍の成長を有意に抑制しました。
技術・詳細
効果的な多標的治療法を特定するため、研究チームは以下の多段階プロセスを構築しました。
- PAR-CLIP技術を用いて、グリオブラストーマ細胞で発現している611種類のmiRNAがどの遺伝子を標的としているかをマッピングした。
- グリオブラストーマ腫瘍と正常な脳サンプルの遺伝子発現データを比較し、異常発現している遺伝子を特定した。
- 計算アルゴリズムを用い、標的遺伝子の数、生物学的重要性、発現異常の程度と頻度、および患者の生存率との関連性に基づき、有望なmiRNAをランキング化した。
さらに、確立した腫瘍への薬剤送達という課題に対し、マイクロバブル増強経頭蓋集束超音波（MB-FUS）を採用しました。MB-FUSで血液脳関門（BBB）を一時的に開放し、治療用miRNAをコードする遺伝物質を搭載した脳浸透性ナノ粒子を投与したところ、腫瘍負荷の有意な減少と生存期間の延長が確認されました。なお、MB-FUSによるBBBの開放を行わずにナノ粒子のみを投与した場合は、腫瘍負荷に実質的な減少は見られませんでした。
背景・業界の文脈
グリオブラストーマは、数十年におよぶ研究にもかかわらず、患者の生存期間の中央値は約15ヶ月にとどまっています。治療が極めて困難な要因として、細胞が周囲の組織に浸潤するため完全な外科的切除が不可能であること、複数の遺伝子が調節不全にあり、その組み合わせが患者間や同一腫瘍内の細胞間で異なること、そして血液脳関門が薬剤の到達を妨げていることが挙げられます。複数の分子を同時に標的とする治療は有効であると考えられていますが、臨床応用に至った薬剤はなく、また複数の薬剤を併用すると毒性が指数関数的に増加するという課題がありました。
今後の展望
本研究で確立された多標的miRNAの同定手法は、グリオブラストーマ以外の他の癌種にも適用できる可能性があります。今後は、患者由来の多様なモデルにおける結果の汎用性を検証するとともに、ヒトへの臨床試験移行に向けて、安全性、投与量、および反復治療の評価などの追加研究が進められる予定です。
元記事: https://www.uvahealth.com/healthy-practice/glioblastoma-mirna-treatment-research
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