主要成果
ヒトの線維芽細胞を誘導多能性幹細胞（iPSCs）へリプログラミングする過程において、細胞運命の転換は「転写の進行」と「エピゲノムの変化」という、互いに分離可能なプロセスを経て行われることが明らかになりました。特に、リプログラミングが成功する経路と失敗する経路では、分子的な再構成のパターンおよび初期の空間的な組織化が明確に異なることが示されました。
技術・詳細
本研究では、4人の個体から採取したヒト線維芽細胞のリプログラミング過程を対象に、以下の多角的な解析を統合して実施しています。
- 単一核レベルでの遺伝子発現とクロマチン接近性のペア測定
- 遺伝子発現とDNAメチル化のペア測定
- DNAメチル化と3次元（3D）ゲノム組織のペア測定
- 空間トランスクリプトミクスによる解析
解析の結果、初期状態の線維芽細胞は、個体間および個体内においてDNAメチル化の不均一性を持っており、これは広範な抑制ドメインに集中していることが分かりました。一方で、他の分子レイヤーではドナー間の差異はそれほど顕著ではありませんでした。このメチル化の不均一性は、リプログラミングが成功する過程で減少していきます。
また、リプログラミングに失敗する細胞集団には2つのパターンが存在することが判明しました。一つは、線維芽細胞に関連する遺伝子発現は低下しているものの、メチルゲノムが大部分線維芽細胞のような状態に留まっている集団です。もう一つは、クロマチンの開口と脱メチル化は大幅に進んでいるものの、iPSCとしての制御状態を不完全にしか構築できていない集団です。
さらに、同様の多能性関連発現を示す「初期iPS細胞」であっても、DNAメチル化と3Dゲノム構成は異なっており、一部の細胞のみが成熟したiPS細胞に近い構成を持っていることが突き止められました。
背景・業界の文脈
体細胞をiPS細胞にリプログラミングさせるには、転写およびエピゲノムの再構成が必要不可欠です。しかし、これまで成功する経路と失敗する経路において、これらの変化がどのように関連し、どのような差異があるのかという詳細なメカニズムは十分に解明されていませんでした。
今後の展望
空間プロファイリングの結果、iPS細胞のコロニーが目に見えて現れる前の段階で、成功する集団と失敗する集団の組織化が既に始まっていることが分かりました。具体的には、リプログラミングの3日目までには「成功のホットスポット」が確認されており、細胞の状態による遺伝子発現は、形態や周囲の細胞構成（近傍組成）によって変動することが示されています。これらの知見は、リプログラミングの効率化や制御に向けた重要な基礎情報になると考えられます。
元記事: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.757424v1
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