1. 運転方式とは何か（3行でつかむ）

運転方式とは、「培養の途中で、何を、いつ、どれだけ出し入れするか」の決め方です。 同じ細胞・同じ培養槽でも、方式によって到達する細胞密度、1回の運転の長さ、必要な槽の大きさが変わります。

• 主流：2016年のライフサイクル評価の論文は、流加培養がスケールアップのしやすさ（最大 20,000 L）、頑健さ、高い容積あたり生産性から、抗体の大規模生産の標準的な基盤技術になったとしています事実
• 典型的な姿：抗体製造の総説（2010年）は、生産細胞株の典型を比生産速度 20〜70 pg/細胞/日、10〜14日の流加培養で最高生細胞密度 500万〜3,000万個/mLとしています事実
• もう一つの道：灌流培養の論文は、バッチと流加が最も広く使われる一方、灌流培養への関心が高まっているとし、健全な培養を長く、高い細胞密度で続けられること、製品が槽内に留まる時間が短いことを利点に挙げています事実

2. 4つの方式 ― バッチ・流加・灌流・連続生産

「一次情報で確認できた特徴」はすべて事実。「出し入れ」の欄の説明は本記事による整理です。

3. 細胞密度 ― 流加の数千万個から、灌流の2億個まで

灌流培養では、細胞を槽に残したまま老廃物を含む液を抜き、新しい培地を入れ続けられます。 そのため、流加培養よりはるかに高い細胞密度が可能です。 Clincke ら（2013）は、使い捨ての波動型バイオリアクター（10 L の培養バッグ）に中空糸膜の細胞分離装置をつないで、CHO 細胞の灌流培養を行いました事実。

• ATF・TFF のどちらでも、2,000万〜3,500万個/mLで細胞の抜き取りにより安定した培養ができた事実
• 抜き取りで9,000万〜1億3,000万個/mLに保ち、増殖状態・高い生存率のまま2週間以上維持した事実
• 最大は TFF で2億1,400万個/mL、ATF で1億3,200万個/mL。TFF では粘くなった液に対する膜の能力と pCO2 が、ATF では粘い液を引き込む真空の能力が限界になった事実
• 2億個/mL 以上では、循環路の圧力が1 barに達し、pCO2 が31 kPaという高すぎる値になった。この細胞株では細胞間の理論距離から1億4,600万個/mL 未満を推奨している事実

4. 本稿の計算：流加と灌流、生産槽の大きさと生産性

Bunnak ら（2016）は、年間 28 kg の抗体を作る前提で、流加工程と灌流工程をモデル化して比べました。 その前提条件（同論文が「製造で典型的に達成される」値として置いたもの）は次のとおりです事実。

すべて事実（Bunnak ら［参考資料5］の表1）。モデル計算の前提であり、特定の実工場の値ではありません。

ただし Bunnak らの評価では、精製を4日分ずつまとめる標準的な灌流工程は、流加工程と製造原価はほぼ同じでしたが、水を35%、エネルギーを17%多く使い、CO2を17%多く排出しました。 精製の回数が2倍以上になり、その洗浄（CIP・SIP）が水消費の85%超を占めたためです。 まとめる期間を8日に延ばせば、灌流工程のほうが環境にやさしくなりうる、としています事実。 槽を小さくしても、つないだ下流の運転回数が増えれば、負担はそちらへ移ります（本記事による解説）。

5. 細胞保持装置 ― ATF と TFF

灌流培養の心臓部は、細胞を槽に残し、液だけを抜く装置です。 Clincke らは、使い捨てで使える選択肢として、遠心分離、TFF、ATF、灌流用の浮遊フィルター、ハイドロサイクロン、セル沈降タンクを挙げ、 そのうち高い細胞密度を支え、装置費用が中程度で、培養中に交換でき、波動型の槽と組み合わせられるものとして TFF と ATF を選んでいます事実。

すべて事実（Clincke ら［参考資料2］）。1つの研究・1つの細胞株・1種類の膜での結果です。

大規模では課題も残ります。Nienow（2006）の総説は、1万 L を超えるような規模では細胞保持・再循環の装置に、目詰まり、処理能力、そして別の種類の「せん断感受性」という大きな疑問が残っていると述べています事実。

6. 素材技術者の視点①：中空糸膜は「細胞を止め、抗体を通す」膜

7. ICH Q13 と FDA・日本の位置づけ

(1) ICH Q13 の範囲

ICH Q13「原薬及び製剤の連続生産」は、次のように範囲を定めています事実。

• 化学合成品と治療用タンパク質の原薬・製剤の連続生産に適用される。新製品にも、既存製品のバッチ生産から連続生産への切り替えにも適用される
• 個々の単位操作（例：灌流細胞培養）にも当てはまりうるが、本ガイドラインは2つ以上の単位操作が直接つながったシステムの統合的な側面に焦点を当てる
• 連続生産のバッチの大きさは、出てきた量、入れた量、または決められた流量での運転時間で定義できる
• 工程の動特性を理解するため、滞留時間分布（RTD）の把握が重要とされる

(2) 治療用タンパク質についての附属書 III

• 細胞齢：連続生産の培養槽は、バッチよりかなり長く運転されうる。バッチで確立した生体外細胞齢の上限は、条件の違う連続運転には当てはまらないことがある事実
• 外来性因子：培養が長く続き、収穫液を連続で処理するので、ある原薬バッチを作るのに使ったすべての培養物が受け入れ可能であることを示す設計が必要事実
• 使い捨て部材：使用中の完全性を確保すべき。接続部（チューブの溶着、コネクタ）や部材は長時間の使用や頻繁な交換を受けうるので、汚染リスクとして評価すべき事実
• ろ過：ろ過の期間が長く、面積あたりの処理量やフィルター交換の回数が増えうるので、工程を止めずに交換・完全性試験ができる仕組みを置くべき事実
• 運転時間：外来性因子の管理と、樹脂や膜の寿命を考慮すべき事実

(3) 米国と日本での受け入れ

米国 FDA は Q13 を2023年3月に最終ガイダンス（医薬品評価研究センター、CDER）として公表しています事実。 日本では、厚生労働省が2023年5月31日の課長通知（薬生薬審発0531第1号）で「原薬及び製剤の連続生産に関するガイドライン」として周知しました事実。

PMDA の審査官が2022年9月の研修で示した資料（演者の個人的見解と明記）には、日本で連続生産技術を用いて承認された製品が一覧になっており、挙げられた品目はいずれも錠剤でした事実。 バイオ医薬品で、灌流培養と精製を直結した連続生産が承認された例は、本稿の調査範囲の一次情報では確認できませんでした。

8. 素材技術者の視点②：30日運転は、材料にとって「寿命試験」

9. 確認できなかったこと・残る課題

(1) バイオ医薬品の連続生産の承認例

灌流培養と精製を直結した連続生産で承認されたバイオ医薬品は、本稿の調査範囲の一次情報では確認できなかったため記載していません。

(2) 大規模での細胞保持装置

Nienow の総説が指摘した大規模での課題（目詰まり・処理能力・せん断）事実が、現在どこまで解決されたかを示す一次情報は、本稿では確認していません。

(3) 灌流工程の環境負荷の改善

まとめて精製する期間を8日に延ばすと灌流工程のほうが環境にやさしくなりうるという結果は、Bunnak らのモデルの感度分析によるもので事実、 実工場での検証は本稿では確認していません未確定／将来。

(4) 力価・細胞密度の値は研究ごとの条件

図2・図3の値は、異なる研究・細胞株・装置、またはモデルの前提値です。方式の優劣を一般化するものではありません。

10. 用語集

11. 参考資料（一次情報）

1. Li F ほか（Genentech）「Cell culture processes for monoclonal antibody production」mAbs 2(5):466–479（2010） — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
2. Clincke MF ほか（スウェーデン王立工科大学）「Very high density of CHO cells in perfusion by ATF or TFF in WAVE bioreactor. Part I. Effect of the cell density on the process」Biotechnology Progress 29(3):754–767（2013） — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
3. Lemire L ほか（Polytechnique Montréal／カナダ国立研究機構）「Scale-up of a monoclonal antibody CHO fed-batch production in stirred tank bioreactors: Effect of hydrodynamic conditions and feeding regimen」Biotechnology Progress（2026年1-2月号、doi:10.1002/btpr.70073） — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
4. ICH「Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products Q13」最終版（2022年11月16日採択） — database.ich.org
5. Bunnak P ほか（University College London ほか）「Life-cycle and cost of goods assessment of fed-batch and perfusion-based manufacturing processes for mAbs」Biotechnology Progress 32(5):1324–1335（2016） — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
6. 米国 FDA「Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products」ガイダンス公表ページ（2023年3月、最終版） — fda.gov
7. 厚生労働省 医薬・生活衛生局 医薬品審査管理課長「原薬及び製剤の連続生産に関するガイドラインについて」薬生薬審発0531第1号（2023年5月31日、PMDA 掲載） — pmda.go.jp
8. PMDA（櫻井京子、新薬審査第四部）「バイオ医薬品の連続生産を取り巻くレギュレーションの留意点」レギュラトリーサイエンス エキスパート研修資料（2022年9月9日、演者の個人的見解と明記） — pmda.go.jp
9. Nienow AW「Reactor engineering in large scale animal cell culture」Cytotechnology 50:9–33（2006） — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
10. ICH「Guideline for Extractables and Leachables Q3E」草案（Step 2、2025年8月1日） — database.ich.org

12. 主張と出典の対応表（監査）

最終更新：2026年9月23日／出典は一次情報（査読論文、ICH ガイドライン、米国 FDA・厚生労働省・PMDA の公表資料）に限定しています。 灌流培養と精製を直結した連続生産で承認されたバイオ医薬品、大規模での細胞保持装置の課題の現状は、公開された一次情報で確認できなかったため記載していません。 第4章・第5章・第8章の数値の一部は、明示した前提にもとづく本記事の計算です。 図はすべて説明用の概念図です。図1〜図4・図6はベクター作図、ヒーロー画像と図5はAI生成イメージであり、いずれも実在の装置・製品・測定結果を示すものではありません。