主要成果
研究チームは、局所麻酔薬であるジブカインが、神経細胞においてオートファジー（細胞内浄化作用）のフラックスを誘導し、パーキンソン病（PD）の病理学的特徴であるリン酸化α-シヌクレイン（pS129 α-syn）の細胞内レベルを減少させることを突き止めました。この結果は、ラット胚由来の一次神経細胞を用いたハイスループットスクリーニングを経て、ヒトiPS細胞由来の神経細胞を用いて検証されました。
技術・詳細
本研究では、SNCA遺伝子の重複を持つパーキンソン病患者から作製したヒトiPS細胞由来のドパミン作動性神経細胞を使用し、ジブカインの効果を検証しました。その結果、ジブカインの投与によってpS129 α-synが減少することが確認されました。また、SH-SY5Y細胞を用いた実験では、ジブカインが5’-AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のThr172リン酸化を増加させることが示されました。
さらに、iPS細胞由来神経細胞において、LY364947を用いることでジブカインによるLC3-IIの蓄積が部分的に抑制されました。ただし、AMPKの必要性や、pS129 α-synが減少する詳細なメカニズムについては、現時点では未解明であるとしています。
背景・業界の文脈
パーキンソン病は、中脳黒質のドパミン作動性神経にα-シヌクレインが凝集してレビー小体やレビーニューライトを形成することが特徴の神経変性疾患です。α-シヌクレインはプリオンのように伝播し、疾患の進行を促進します。現在の治療法は症状を緩和する対症療法が中心であり、副作用の問題もあり、根本的な治療となる疾患修飾療法の開発が急務となっています。
細胞内の不要なタンパク質を分解する経路には、ユビキチン・プロテアソーム系（UPS）とオートファジー・リソソーム経路（ALP）がありますが、UPSは小さな可溶性オリゴマーしか処理できず、加齢やPD患者ではALPの機能が低下しています。特にマクロオートファジーを薬理学的に標的とする戦略は、α-シヌクレインの除去を促進する有望なアプローチとされています。
今後の展望
本研究は、ジブカインが疾患に関連するヒト神経細胞においてオートファジーを誘導し、病的なα-シヌクレインを減少させることを示しました。今後は、詳細な作用機序の解明や、治療薬としての適応可能性についてのさらなる検証が期待されます。
元記事: https://www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2026.1891393/full
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