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DDSと標的化｜創薬・DDS 技術解説

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TECHNOLOGY EXPLAINER

DDSと標的化
― 「狙って届ける」の実力を、0.7%から考える

DDS（ドラッグデリバリーシステム、薬物送達システム）は、薬を必要な場所に、必要な時間だけ届けるための技術です。 ところが、がん向けナノ粒子の動物実験を10年分集計した分析では、固形腫瘍に届いた量は投与量の中央値0.7%でした。 それでも承認された製品はあり、その中身を質量で見ると、大半は脂質・高分子・アルブミンといった「運ぶ側の材料」です。

構成：FDA承認添付文書（DailyMed）、Drugs@FDA、FDA製品別ガイダンス、査読論文（Cancer Research／Nature Reviews Materials／Nature Communications／Nature Materials／Journal of Controlled Release ほか）を一次情報として使用／最終更新 2026年9月

暗い空間に無数の小さな半透明の球が漂い、そのうちごく一部だけが淡く光る領域の近くに集まっている抽象的な概念イメージ
概念図（AI生成イメージ）。「たくさん送り出しても、狙った場所に届くのはごく一部」という状況を雰囲気として表現したものです。実際の粒子・組織・顕微鏡像・製品を示すものではありません。
この記事の構成
  1. DDSとは何か（3行でつかむ）
  2. ナノキャリアの4つの型 ― リポソーム・アルブミン粒子・高分子ミセル・高分子結合体
  3. 受動的標的化とEPR効果 ― 1986年の報告
  4. EPR効果をめぐる議論 ― 「ヒトでは効かない」のか
  5. 本稿の計算：0.7%を量で見る
  6. 素材技術者の視点①：残りの99%を決めるのは「表面」である
  7. 能動的標的化とリガンド ― 集まる量ではなく、入り方が変わる
  8. 小さな分子では、能動的標的化は製品になっている
  9. 放出制御 ― 閉じ込め方が、放出を決める
  10. 本稿の計算：キャリアは薬の何倍の質量か
  11. 素材技術者の視点②：後発品に17年かかった理由を、FDAの指針から読む
  12. 課題と、確定していないこと
  13. 用語集／参考資料／出典対応表
本記事の表記ルール

事実＝公表資料に記載のある内容（出典リンクあり）
本稿の計算＝明示した前提をもとに本記事が算出した値
未確定／将来＝計画・目標・研究段階であり、実績が確認できていない事項
このほか、構造の整理や材料・プロセス設計上の読み取りは「解説」として区別しています。

医療についてのお断り

本記事は材料技術・製剤技術の解説です。個々の薬の効果や安全性を評価・比較するものではなく、医療上の助言でもありません。 製品の組成と承認日は、FDAの添付文書とDrugs@FDAに記載があるものだけを引用しています。動物実験の結果は、そのままヒトに当てはまるとは限りません。

1. DDSとは何か（3行でつかむ）

  • 何をするのか：薬の分子そのものは変えずに、包む・結ぶ・埋め込むことで、体内での行き先と、放出される速さを変える技術です（本記事による整理）。本シリーズ「創薬モダリティ」編で扱う「薬の種類」とは別の軸で、どの種類の薬にも掛け合わせられる「運び方」の技術です
  • どんな材料を使うのか：Duncanは、ナノサイズ（5〜100 nm）の高分子医薬を「ポリマー・セラピューティクス」と呼び、高分子‐薬物結合体、高分子‐タンパク質結合体、薬物を共有結合した高分子ミセル、DNA送達用のポリプレックスなどを含むと整理しています事実。これに脂質でできたリポソームやアルブミン粒子が加わります
  • 何が難しいのか：狙った場所に届くのは、ごく一部です。Wilhelmらは、過去10年の文献を集計した結果、「投与したナノ粒子のうち固形腫瘍に届くのは、中央値でわずか0.7%」と報告しています事実
この記事でいちばん大事な一行

「標的化」という言葉から想像するほど、ナノ粒子は狙った場所に集まりません。 能動的標的化（リガンドを付ける）でも、腫瘍に集まる量はほとんど変わらず、変わるのは「細胞の中に入るかどうか」だった——という動物実験の報告があります事実。 一方で、承認された製品の中身を質量で見ると、運ぶ側の材料（脂質・高分子・アルブミン）が薬の2〜9倍を占めています本稿の計算。 DDSの性能は、薬ではなく運ぶ側の材料設計と製造で決まる部分が大きいということです（本記事による解説）。

2. ナノキャリアの4つの型 ― リポソーム・アルブミン粒子・高分子ミセル・高分子結合体

薬を運ぶ「入れ物」（ナノキャリア）には、構造の違う型がいくつかあります。 Rosenblumらは、臨床で使われている受動的標的化型のナノキャリアとして、 米国の Doxil、Abraxane、Marqibo、DaunoXome、Onivyde、欧州の Myocet、Mepact、韓国の Genexol-PM、日本の SMANCSを挙げています事実。

ナノキャリアの4つの型（概念図） 赤＝薬の分子／青・緑・茶＝運ぶ側の材料 ① リポソーム ② アルブミン粒子 ③ 高分子ミセル ④ 高分子結合体 脂質二重膜の袋 内側の水相に薬を Doxil・Onivyde・Vyxeos アルブミンと薬の粒子 溶媒を使わない製剤 Abraxane ブロック共重合体が 集まってできる核と殻 Genexol-PM（韓国） 高分子の鎖に薬や タンパク質を共有結合 Oncaspar・SMANCS ※ 製品名の例は Rosenblum ら（2018）［参考資料3］、各製品の構成は FDA添付文書［参考資料16〜20］、型の区分は Duncan（2003）［参考資料12］と 　 Cabral ら（2018）［参考資料13］によります。4つに分けたのは本記事による整理で、すべての型を網羅したものではありません。 ※ 図は模式で、実際の分子構造・粒子の大きさの比・薬の配置を示すものではありません。
図1　概念図（ベクター作図）。製品名の例は Rosenblum ら（2018）［参考資料3］、各製品の構成はFDA添付文書［参考資料16〜20］、型の区分は Duncan（2003）［参考資料12］と Cabral ら（2018）［参考資料13］によります。4つに分けたのは本記事による整理で、図は模式です。実際の分子構造や粒子の大きさの比を示すものではありません。
型承認製品の例（FDA）添付文書に書かれた構成米国での承認
PEG修飾リポソームDOXIL
（ドキソルビシン塩酸塩）		STEALTHリポソーム。コレステロール 3.19 mg/mL、水素添加大豆ホスファチジルコリン（HSPC）9.58 mg/mL、MPEG-DSPE 3.19 mg/mL。薬の90%超がリポソーム内に封入1995年11月17日
PEG修飾リポソームONIVYDE
（イリノテカン）		直径約110 nmの単層リポソーム。DSPC 6.81 mg/mL、コレステロール 2.22 mg/mL、MPEG-2000-DSPE 0.12 mg/mL。内部でイリノテカンがスクロースオクタスルファート塩としてゲル化または析出した状態2015年10月22日
リポソーム（2剤）VYXEOS
（ダウノルビシン・シタラビン）		2剤をモル比1:5で封入。膜は DSPC・DSPG・コレステロールをモル比7:2:1。1バイアルに脂質計618 mg、グルコン酸銅 100 mg、スクロース 2,054 mg2017年
アルブミン結合粒子ABRAXANE
（パクリタキセル）		平均粒子径約130 nm。パクリタキセルは非晶質。1バイアルにパクリタキセル 100 mg とヒトアルブミン約900 mg。溶媒を含まない2005年
高分子‐タンパク質結合体ONCASPAR
（ペグアスパラガーゼ）		34.5 kDaのサブユニット4つからなる酵素に、約5 kDaのmPEGが69〜82本結合1994年

すべて事実（FDA添付文書［参考資料16〜20］、承認日は Drugs@FDA［参考資料24・26］、年は各添付文書の「Initial U.S. Approval」）。VYXEOSの粒子径と層構造について、Anselmo と Mitragotri は「100 nmの二重層（bilamellar）リポソーム」と記しています事実［参考資料15］。効能・効果や臨床成績は本記事では扱いません。

高分子ミセルについて、Cabralらの総説は「ブロック共重合体と、搭載する薬物・タンパク質・核酸との多分子間相互作用によって組み上がる高分子ミセル」を対象とし、 高分子と搭載物の相互作用の種類やブロック共重合体の化学と工学が設計の中心になると述べています事実。 界面活性剤の自己組織化を、薬の搭載に使うという発想です（本記事による解説）。

3. 受動的標的化とEPR効果 ― 1986年の報告

ナノキャリアを腫瘍に集める考え方の出発点は、日本の研究にあります。 松村保広と前田浩は1986年、Cancer Research 誌にこう報告しました事実。

論文の記述（Matsumura と Maeda, 1986 の要旨から）

出発点は、抗がんタンパク質ネオカルチノスタチンに高分子を結合したSMANCSが、元のネオカルチノスタチンより腫瘍組織に多く集まるという先行の発見でした。そこで分子量1万2千〜16万のさまざまなタンパク質を放射性標識して調べたところ、多くのタンパク質が腫瘍組織に次第に蓄積し、腫瘍中と血中の濃度比が19〜72時間以内に5に達した事実。

一方、小さなタンパク質の代表であるネオカルチノスタチン（分子量1万2千）では、濃度比は1にも5にも達しなかった事実。

著者らは原因を「血管が多いこと、高分子に対しても透過性が高まっていること、そして血管からもリンパ管からもほとんど回収されないこと」によると推測しています事実。

これが、のちにEPR効果（Enhanced Permeability and Retention：透過性の亢進と滞留）と呼ばれる現象です。 Rosenblumらも「1986年に松村と前田が最初に記述したこの現象はEPR効果として知られる」と記しています事実。 「大きい分子ほど腫瘍に溜まる」——これが、ナノキャリアを使う受動的標的化の根拠になりました。

ただし「大きいほどよい」わけではありません。小さすぎれば腎臓から出ていき、大きすぎれば別の問題が出ます。

大きさの物差し：公表資料に出てくる数値を対数目盛に並べる 横軸は粒子の直径（nm）。1目盛ごとに10倍になります 1 10 100 1,000 10,000 nm 5.5 nm これ未満だと速やかに 尿へ排泄（量子ドット） 82〜241 動物実験で比べた リポソームの直径 承認製品：100・110・130 nm VYXEOS・ONIVYDE・ABRAXANE 腫瘍血管の内皮の隙間 最大2,000 nmとされてきた ※ 5.5 nm は Choi ら（2007）［参考資料9］、82〜241 nm は Charrois と Allen（2003）［参考資料10］、 　 2,000 nm は Sindhwani ら（2020）［参考資料5］の要旨によります。 ※ 110 nm・130 nm は FDA添付文書［参考資料17・18］、100 nm は Anselmo と Mitragotri（2019）［参考資料15］によります。 ※ 5.5 nm は無機ナノ粒子（量子ドット）をげっ歯類に投与した結果で、すべての粒子に当てはまる境界値ではありません。
図2　概念図（ベクター作図）。各数値は Choi ら（2007）［参考資料9］、Charrois と Allen（2003）［参考資料10］、Sindhwani ら（2020）［参考資料5］、FDA添付文書［参考資料17・18］、Anselmo と Mitragotri（2019）［参考資料15］によります。目盛上の位置は本記事が対数で配置したもので、異なる実験系の数値を1本の軸に並べた参考図です。「この範囲なら腫瘍に届く」という基準を示すものではありません。

左端の5.5 nmは、Choiらが量子ドットで求めた値です。 要旨は「最終的な流体力学的直径が5.5 nm未満であれば、速やかで効率的な尿中排泄が起きた」とし、 あわせて「双性イオン性または中性の有機被覆は血清タンパク質の吸着を防いだ。吸着が起きると流体力学的直径は15 nm超増え、腎排泄が妨げられた」と述べています事実。 表面にタンパク質がつくだけで、粒子の「実効サイズ」が変わる——この点は第6章で改めて取り上げます。

中央の範囲について、CharroisとAllenは直径82、101、154、241 nmのリポソームをマウスで比べ、 小さい3種は同程度の蓄積を示し、いずれも最大の241 nmより有意に多かったと報告しています事実。

4. EPR効果をめぐる議論 ― 「ヒトでは効かない」のか

EPR効果は、30年以上にわたってナノ医薬の設計の前提でした。しかし2010年代後半から、その前提を問い直す論文が相次いでいます。 ここでは立場の違う論文を並べ、どちらかに軍配を上げることはしません。

論文主張（要旨・本文の記述）立場（本記事による整理）
Wilhelm ら
（2016）		過去10年の文献を集計すると、「投与したナノ粒子のうち固形腫瘍に届くのは中央値でわずか0.7%」。この低さは製造、コスト、毒性、画像化と治療の効果に悪影響を及ぼす届く量の少なさを定量化
Danhier
（2016）		「EPR効果はげっ歯類では働くが、ヒトでは働かない」という判定が下されたとし、EPR効果による有効性の向上を主張するのはやめるべきだと述べるEPR効果に否定的
Rosenblum ら
（2018）		0.7%は絶対値では小さいが、「相対的には、臨床で主流の従来製剤（ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシンなど）の送達効率より大幅に高い」。例として、パクリタキセル封入ナノキャリア0.6%IDに対し遊離パクリタキセル0.2%IDという前臨床研究を挙げる絶対値は低いが相対的な利点はある
Sindhwani ら
（2020）		腫瘍血管の内皮細胞の隙間（最大2,000 nmとされてきた）は、ナノ粒子の腫瘍への輸送を担っていない。「最大97%のナノ粒子が、内皮細胞を通り抜ける能動的な過程で腫瘍に入る」「隙間から漏れ出る」という仕組みそのものを問い直す

すべて事実（Wilhelm ら［参考資料2］、Danhier［参考資料4］、Rosenblum ら［参考資料3］、Sindhwani ら［参考資料5］）。「立場」の列は本記事による整理で、各著者が自らそう分類しているわけではありません。

ヒトでの測定例もあります。Rosenblumらは、HER2陽性の転移性乳がん患者19人で、放射性銅（64Cu）で標識したリポソームの病変への集積を PET/CT で定量した研究を紹介しています。 集積のピークは24〜48時間後で、患者を集積量で分類できたとしています事実。 同論文はまた、腫瘍の中でも腫瘍ごとでも集積が不均一であることを示す動物実験を挙げています事実。

議論を材料の言葉に置き換えると（本記事による解説）

ここで対立しているのは、「EPR効果が存在するか」よりも、「どれだけ再現性よく、どの腫瘍でも起きるか」です。 Rosenblumらのヒトのデータが示すのは、集積が患者ごとにばらつくということで、 それを画像で事前に測って選別するという方向も論じられています（同論文）。 材料で言えば、「基材によって付いたり付かなかったりする塗料」をどう扱うか、という問題に近い構図です。

5. 本稿の計算：0.7%を量で見る

本稿の計算

公表値をもとに、いくつか換算してみます本稿の計算。

  • 前提：投与量の中央値0.7%が固形腫瘍に届く（Wilhelm ら、動物実験の集計）事実
  • 腫瘍以外に行く量：100 − 0.7 ＝ 99.3%
  • 腫瘍以外と腫瘍の比：99.3 ÷ 0.7 ＝ 約142倍
  • 相対的な改善（Rosenblum らが挙げた例）：0.6% ÷ 0.2% ＝ 3倍

前提と限界：0.7%は動物実験（主にマウス）の文献値の中央値で、ヒトの値ではありません。 また「腫瘍以外に行く量」には、肝臓・脾臓に捕捉される分、腎臓から排泄される分、血中に残っている分などがすべて含まれ、 どこにどれだけ行くかの内訳は、この計算からはわかりません。 3倍という比も、1つの前臨床研究の値です。

投与したナノ粒子のうち、固形腫瘍に届くのは（本稿の計算を含む） 0.7% 固形腫瘍に届く量（中央値） 過去10年の動物実験を集計 Wilhelm らの公表値 約142倍 腫瘍以外に行く量（腫瘍比） 99.3 ÷ 0.7 ＝ 141.9 本稿の計算 3倍 遊離の薬と比べた届く量 0.6% ÷ 0.2%（前臨床の1例） 本稿の計算 100個送り出したときの行き先（模式） ← 赤い細い帯が 0.7 個分。残りの 99.3 個分は、肝臓・脾臓・腎臓・血中など腫瘍以外 ※ 0.7% は Wilhelm ら（2016）［参考資料2］、0.6%・0.2% は Rosenblum ら（2018）［参考資料3］が紹介した前臨床研究の値です。 ※ 約142倍・3倍は本記事が算出した値で、公表値ではありません。いずれも動物実験の値で、ヒトの値ではありません。 ※ 帯の長さは0.7%を比例で示したもので、腫瘍以外の内訳は示していません。
図3　本稿の計算を含む作図（ベクター作図）。0.7%は Wilhelm ら（2016）［参考資料2］、0.6%と0.2%は Rosenblum ら（2018）［参考資料3］によります。約142倍と3倍は本記事が算出した値で、公表値ではありません。いずれも動物実験の値であり、ヒトでの送達量や治療効果を示すものではありません。

6. 素材技術者の視点①：残りの99%を決めるのは「表面」である

素材技術者の読みどころ：血液に入った瞬間、粒子の表面は「別の材料」になる

Rosenblumらは、腫瘍に届かなかった分の行き先について「ナノキャリアの大部分は単核食細胞系（MPS）によって除去される。一部は肝臓の類洞に物理的に『引っかかり』、一部は肝細胞とクッパー細胞に取り込まれる」と述べています事実。 そして、標的化の効率を左右する要因として「血清タンパク質とオプソニンが形成する被覆（プロテインコロナとも呼ばれる）」を挙げています事実。

つまり、体内で細胞が「見ている」のは、設計した粒子の表面ではなく、そこに吸着したタンパク質の層だということです（本記事による解説）。 第3章で見たChoiらの結果——タンパク質が吸着すると流体力学的直径が15 nm超増える、双性イオン性または中性の被覆で吸着を防げる事実——は、この問題を表面化学で解く道があることを示しています。

ここで材料技術者に馴染みのある道具が、PEG（ポリエチレングリコール）による表面修飾です。 FDAのドキソルビシン リポソームの製品別ガイダンスは、「表面に結合したメトキシポリエチレングリコール（MPEG）の被覆は、リポソームを単核食細胞系による除去から守り、血中循環時間を延ばす」とし、 「PEG層の厚さは熱力学的に制限され、数ナノメートル程度と見積もられる」と記しています事実。

数ナノメートルの高分子ブラシが、体内での行き先を左右している—— これは、分散安定化剤の立体反発や、防汚コーティングを設計してきた技術者には、なじみのある世界のはずです（本記事による解説）。 違うのは、相手が「汚れ」ではなく数千種類のタンパク質を含む血漿で、評価の場が体内であることです。

7. 能動的標的化とリガンド ― 集まる量ではなく、入り方が変わる

受動的標的化が「大きさ」に頼るのに対し、能動的標的化は粒子の表面にリガンド（特定の分子に結合する部品）を付けます。 Rosenblumらは、「能動的な細胞標的化では、ナノキャリアの表面に親和性リガンドを付け、特異的な集積、標的部位での滞留の増加、標的細胞による取り込みを狙う」とし、 リガンドの相手としてHER2、葉酸受容体、CD44などを挙げています事実。

ところが同論文は、「能動的に標的化されたナノキャリアも、まず標的に到達しなければならない。したがって効率的な受動的標的化が前提条件である」と指摘しています事実。 リガンドは、粒子を腫瘍まで引っぱってくれるわけではないということです。これを実験で示したのが、次の2つの報告です。

研究何を比べたか腫瘍への集積細胞への結合・取り込み
Kirpotin ら
（2006）		PEG鎖の先端に抗HER2抗体断片（Fab′ または scFv）を結合した長循環リポソームと、結合していないリポソーム（HER2過剰発現のヒト乳がん異種移植マウス）どちらも同程度に高い（7〜8%ID/g）。抗体断片の結合は体内分布も長循環性も変えなかった標的化したものはがん細胞の中に、しないものは間質やマクロファージに主に存在。がん細胞内への取り込みは最大6倍
Moreira ら
（2001）		ペプチド（antagonist G）を表面に結合したStealthリポソームと、結合していないリポソーム（ヒト小細胞肺がん異種移植マウス）リポソームの大きさには依存したが、リガンドの有無には依存しなかった。最大2〜4%ID/g腫瘍から採った細胞への結合は30〜44倍

すべて事実（Kirpotin ら［参考資料6］、Moreira ら［参考資料7］の要旨）。いずれもマウスでの結果です。%ID/g は「組織1 gあたり、投与量の何%があるか」を表す単位です。

リガンドが変えるのは「集まる量」ではなく「入り方」（概念図） Kirpotin ら（2006）のマウス実験の要旨を模式化したもの リガンドなし（受動的標的化） 抗体断片つき（能動的標的化） がん細胞（茶）の外側に とどまるものが多い がん細胞の中に 取り込まれる 腫瘍への集積 7〜8%ID/g 間質や マクロファージに 腫瘍への集積 7〜8%ID/g がん細胞内への 取り込み 最大6倍 腫瘍までは「大きさと表面」で運ばれ、リガンドは「その先」で効く ※ 7〜8%ID/g、細胞内・間質・マクロファージの分布、最大6倍は Kirpotin ら（2006）［参考資料6］の要旨によります。マウスの結果です。 ※ 粒子の数・配置は模式で、実際の分布や比率を示すものではありません。下段の一文は本記事による要約です。
図4　概念図（ベクター作図）。集積量・分布・取り込みの倍率は Kirpotin ら（2006）［参考資料6］の要旨によります。粒子の数や配置は模式で、下段の要約は本記事によるものです。マウスでの結果であり、ヒトで同じことが起きるとは限りません。

そして臨床での結果です。Rosenblumらは2018年時点で、「受動的標的化型のナノキャリアは15種が臨床使用を承認されているが、能動的標的化型は臨床試験の段階を越えたものがない」と述べています事実。 PSMAを標的としたドセタキセルのナノ粒子 BIND-014 については、2つの第2相試験で主要評価項目を達成できなかったと記しています事実。 同論文はその背景として、腫瘍への浸透、腫瘍の不均一性、低酸素、エンドソームからの脱出といった障壁に加え、 「能動的標的化型ナノキャリアの規制上のハードルと、比較的複雑な製造スケールアップ」を挙げています事実。

製造側の工夫も報告されています。Moreiraらは、ペプチドのリガンドをPEG脂質の末端に結合したミセルをつくり、それをできあがったリポソームに移し込む「ポストインサーション法」を試し、 リン脂質1 µmolあたり最大約0.3 µgのリガンドを載せたリポソームが得られ、従来の結合法と同程度の細胞傷害性を示したと報告しています事実。 同論文は冒頭で「臨床試験を進めるには、リガンド標的化リポソームを大規模に製造する簡便な方法が必要になる」と述べています事実。 「粒子をつくる工程」と「リガンドを載せる工程」を分けられるかが、スケールアップの論点になっていることがわかります（本記事による解説）。

8. 小さな分子では、能動的標的化は製品になっている

リガンドを使う標的化が、すべて失敗しているわけではありません。 「粒子にリガンドを付ける」のではなく、「薬そのものにリガンドを結ぶ」形では、承認された製品があります。

製品（一般名）リガンド運ぶもの米国での初回承認
GIVLAARI
（givosiran）		N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）3残基を含むリガンド。肝細胞へ送達するためにsiRNAに共有結合siRNA（分子量 約1万6千）2019年
PLUVICTO
（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）		PSMAに結合するリガンドを、DOTAキレート剤を介して放射性ルテチウムと結合放射性核種 177Lu（分子量 約1,216）2022年
抗体薬物複合体（ADC）抗体そのもの低分子の薬本シリーズ「抗体医薬とADC」編で詳しく扱います

GIVLAARI・PLUVICTOの記載は事実（FDA添付文書［参考資料22・23］。年は各添付文書の「Initial U.S. Approval」）。効能・効果や臨床成績は本記事では扱いません。GalNAcを用いた核酸医薬は、本シリーズ「核酸医薬」編で詳しく扱います。

なぜ小さな分子ではうまくいったのか（本記事による解説）

第7章の実験では、粒子が腫瘍に届くかどうかを決めていたのは大きさと表面で、リガンドは届いたあとに効いていました。 逆に言えば、運ぶものが小さく、それ自体が組織に広がれるなら、リガンドの結合が行き先の選択に直接効きやすいと考えられます。 GalNAc-siRNAの分子量は約1万6千事実で、100 nm級のリポソームとは大きさの桁が違います。 ただし、なぜ成功したかを直接比較した一次情報は、本稿の調査範囲では確認できませんでした。上記は公表された事実を並べた本記事の読み取りです。

暗い面の上に、白く滑らかな大きさのそろった微小な球がまばらに散らばっている概念イメージ
図5　概念図（AI生成イメージ）。「薬を高分子の微小球に閉じ込め、ゆっくり放出させる」という考え方を雰囲気として表現したものです。実際の製品・粒子径・表面状態・顕微鏡像を示すものではありません。

9. 放出制御 ― 閉じ込め方が、放出を決める

DDSのもうひとつの柱が放出制御です。承認製品の添付文書と論文を読むと、薬をどんな状態で閉じ込めているかが製品ごとにまったく違うことがわかります。

(1) リポソームの中で「結晶」や「塩」にする

Barenholzは、DOXILが3つの互いに無関係な原理にもとづくと整理しています事実。

  • PEG修飾したナノリポソームによる血中循環時間の延長と細網内皮系の回避
  • 膜の内外の硫酸アンモニウム濃度勾配を駆動力にした、高く安定なドキソルビシンの「リモートローディング（能動的封入）」。これが腫瘍での放出も可能にする
  • 高い相転移温度（53℃）のホスファチジルコリンとコレステロールによる「液体秩序相」の脂質二重膜

FDAの製品別ガイダンスは、封入された状態について「ドキソルビシンは、リポソーム内部で主に硫酸ドキソルビシンの結晶の形で存在する」と記しています事実。 ONIVYDEでは、イリノテカンがスクロースオクタスルファート塩としてゲル化または析出した状態で封入されています事実。 袋の中で薬を固体に近い状態にして、漏れ出しを抑える——結晶化・塩析の制御が、そのまま放出制御になっています（本記事による解説）。

(2) 生分解性高分子の微小球に埋め込む

LUPRON DEPOT 3.75 mg の添付文書には、凍結乾燥した微小球（マイクロスフェア）の粉末として、 酢酸リュープロレリン 3.75 mg、精製ゼラチン 0.65 mg、DL-乳酸・グリコール酸共重合体（PLGA）33.1 mg、D-マンニトール 6.6 mg が記載されています事実。 月1回の注射で効果が続く製剤です事実。Drugs@FDAには、LUPRON DEPOT（NDA 019732）の最初の承認が1989年1月26日と記載されています事実。

PLGAからの放出の仕組みについて、Fredenbergらの総説は「PLGAは、封入した薬物の放出制御に最も頻繁に使われる生分解性高分子である」としつつ、 「PLGAを用いたDDSからの薬物放出は複雑である」「その複雑さのために、結果の一般化や放出の予測が難しい」と述べています事実。

(3) 高分子に結合して、大きさそのものを変える

ONCASPARでは、約5 kDaのmPEGが69〜82本、酵素に結合しています事実。 第3章で見た「大きい分子ほど血中から出ていきにくい」という性質を、高分子を結合して分子を大きくすることで使っている形です（本記事による解説）。 Matsumura と Maeda の出発点になった SMANCS も、タンパク質に高分子を結合したものでした事実。

薬をどんな状態で閉じ込めているか ― 放出制御の3つの型（概念図） ① 袋の中で固体化 ② 分解する高分子に埋める ③ 高分子を結合する 内外のイオン濃度差で 薬を引き込み、中で 結晶・塩・ゲルにする DOXIL・ONIVYDE PLGAの微小球に 薬を分散させる 放出の仕組みは複雑 LUPRON DEPOT（月1回） PEGなどの鎖を多数結合し 分子を大きくして 血中にとどまりやすくする ONCASPAR・SMANCS ※ ①は Barenholz（2012）［参考資料11］、FDA製品別ガイダンス［参考資料28］、ONIVYDE添付文書［参考資料17］、②は LUPRON DEPOT添付文書［参考資料21］と 　 Fredenberg ら（2011）［参考資料14］、③は ONCASPAR添付文書［参考資料20］と Matsumura と Maeda（1986）［参考資料1］によります。 ※ 3つに分けたのは本記事による整理です。図は模式で、実際の結晶形・粒子径・鎖の本数を示すものではありません。
図6　概念図（ベクター作図）。①は Barenholz（2012）［参考資料11］、FDA製品別ガイダンス［参考資料28］、ONIVYDE添付文書［参考資料17］、②は LUPRON DEPOT添付文書［参考資料21］と Fredenberg ら（2011）［参考資料14］、③は ONCASPAR添付文書［参考資料20］と Matsumura と Maeda（1986）［参考資料1］によります。3つの型に分けたのは本記事による整理で、図は模式です。

10. 本稿の計算：キャリアは薬の何倍の質量か

まず、添付文書に書かれている数字
  • DOXIL（1 mLあたり）：ドキソルビシン塩酸塩 2 mg／コレステロール 3.19 mg／HSPC 9.58 mg／MPEG-DSPE 3.19 mg／スクロース 94 mg事実
  • ONIVYDE（1 mLあたり）：イリノテカン（遊離塩基）4.3 mg／DSPC 6.81 mg／コレステロール 2.22 mg／MPEG-2000-DSPE 0.12 mg事実
  • VYXEOS（1バイアル）：ダウノルビシン 44 mg・シタラビン 100 mg／DSPC 454 mg・DSPG 132 mg・コレステロール 32 mg／スクロース 2,054 mg事実
  • ABRAXANE（1バイアル）：パクリタキセル 100 mg／ヒトアルブミン 約900 mg事実
  • LUPRON DEPOT 3.75 mg：酢酸リュープロレリン 3.75 mg／PLGA 33.1 mg事実
  • ONCASPAR：34.5 kDaのサブユニット4つの酵素に、約5 kDaのmPEGが69〜82本事実
本稿の計算

上の数字から、運ぶ側の材料が薬の何倍の質量かを換算します本稿の計算。

  • DOXIL：脂質合計 3.19＋9.58＋3.19 ＝ 15.96 mg。15.96 ÷ 2 ＝ 約8.0倍。脂質のうちPEG脂質（MPEG-DSPE）は 3.19 ÷ 15.96 ＝ 約20%
  • ONIVYDE：脂質合計 6.81＋2.22＋0.12 ＝ 9.15 mg。9.15 ÷ 4.3 ＝ 約2.1倍。脂質のうちPEG脂質は 0.12 ÷ 9.15 ＝ 約1.3%
  • VYXEOS：脂質合計 454＋132＋32 ＝ 618 mg、薬の合計 44＋100 ＝ 144 mg。618 ÷ 144 ＝ 約4.3倍
  • ABRAXANE：900 ÷ 100 ＝ 約9倍（アルブミン／パクリタキセル）
  • LUPRON DEPOT 3.75 mg：33.1 ÷ 3.75 ＝ 約8.8倍（PLGA／薬）
  • ONCASPAR：酵素 34.5 × 4 ＝ 138 kDa、PEG 5 × 69〜82 ＝ 345〜410 kDa。PEGは結合体全体の 345 ÷ 483 ＝ 71%〜410 ÷ 548 ＝ 75%、つまり質量の約7割以上がPEG

前提と限界：DOXILは塩酸塩、ONIVYDEは遊離塩基の質量で比べており、塩の形はそろえていません。 ABRAXANEの「約900 mg」は添付文書の概数で、アルブミンにはカプリル酸ナトリウムとアセチルトリプトファンナトリウムが含まれます。 ONCASPARの分子量は、添付文書のサブユニット分子量とmPEGの分子量からの単純な足し算です。 いずれも製剤の組成を材料の観点から見るためのもので、効果や安全性を比べるものではありません。

運ぶ側の材料は、薬の何倍の質量か（本稿の計算） 棒の長さは倍率に比例（1倍＝50）。数値は添付文書の記載値から本記事が算出 ABRAXANE LUPRON DEPOT DOXIL VYXEOS ONIVYDE 約9倍 約8.8倍 約8.0倍 約4.3倍 約2.1倍 アルブミン PLGA 脂質（PEG脂質 約20%） 脂質 脂質 参考：ONCASPAR は結合体の質量の約71〜75%がPEG（酵素の約2.5〜3.0倍） ※ 各成分の質量は FDA添付文書［参考資料16〜21］の記載値です。倍率・百分率は本記事が算出した値で、公表値ではありません。 ※ DOXILは塩酸塩、ONIVYDEは遊離塩基の質量で比べています。スクロースなどの添加剤は含めていません。 ※ 材料の観点から組成を見るための図で、製品の効果や安全性を比べるものではありません。
図7　本稿の計算を含む作図（ベクター作図）。各成分の質量は FDA添付文書［参考資料16〜21］によります。倍率と百分率は本記事が算出した値で、公表値ではありません。塩の形をそろえていない点、スクロースなどの添加剤を含めていない点に注意してください。

11. 素材技術者の視点②：後発品に17年かかった理由を、FDAの指針から読む

素材技術者の読みどころ：同じ成分を同じ量入れても、同じものにはならない

Drugs@FDAによると、DOXIL（NDA 050718）の承認は1995年11月17日、最初の後発品（Sun Pharma、ANDA 203263）の承認は2013年2月4日です事実。 その差は約17年2か月です本稿の計算。 Barenholzも2012年の総説で、「関連特許の失効から約2年たっても、FDAが承認した後発の『Doxil』はまだない」と書いています事実。

なぜ時間がかかるのか。FDAが公表しているドキソルビシン リポソームの製品別ガイダンス（2022年5月改訂の草案）を読むと、後発品に求められる条件が、そのまま材料・プロセスの要求仕様になっていることがわかります事実。

  • 組成：添加剤が先発品と定性的に同じ（Q1）で、濃度が±5%以内（Q2）
  • 製法：硫酸アンモニウム勾配による能動的封入で製造すること。主な工程は「硫酸アンモニウムを含むリポソームの形成 → 粒子径の縮小 → 硫酸アンモニウム勾配の形成 → 薬の能動的封入」
  • 脂質原料：「脂質添加剤はリポソーム製剤で決定的に重要である」。先発品と同じ合成経路の区分（天然か合成か）の脂質を使い、規格を満たすだけでなく分子種の分布まで比較すること
  • 比べる特性：リポソームの組成、封入された薬の状態（硫酸ドキソルビシンの結晶）、内部環境（体積・pH・硫酸イオン・アンモニウムイオン濃度）、形態とラメラ数、脂質二重膜の相転移、粒子径分布、表面のPEG層の厚さ、表面電位、複数条件での漏出
  • 粒子径分布：D10・D50・D90 を測り、D50 と SPAN〔(D90−D10)/D50〕で同等性を判定。先発品・後発品それぞれ30バイアル以上

ここで要求されているのは、「成分表が同じこと」ではなく「内部構造と界面が同じこと」です。 結晶の状態、膜の相挙動、表面の高分子層の厚さ、粒度分布の形——いずれも工程条件で動く物性であり、 ガイダンス自身が「重要な工程パラメータと重要な物質特性を、リポソーム特性の感度を評価することで特定する」ことを推奨しています事実。

脂質を供給する側にとっては、「規格に入っている」だけでは足りず、「分子種の分布が先発品と同じ」ことまで問われうるという点が重要です。 天然由来か合成かという原料の出自が、製品の同等性の条件になっているわけです（本記事による解説）。 本シリーズ「バイオシミラー」編では、生物学的製剤で同じ問題がどう扱われているかを取り上げます。

後発のリポソーム製剤で「同じ」と言うために比べるもの（概念図） FDAのドキソルビシン リポソーム製品別ガイダンス（2022年5月改訂の草案）の記載を整理 入口の条件 添加剤が定性的に同じ（Q1） 濃度が±5%以内（Q2） 硫酸アンモニウム勾配で 能動的に封入する製法 脂質は同じ合成経路の区分 分子種の分布も比較 中身 組成・封入率・薬と脂質の比 硫酸ドキソルビシンの結晶 内部の体積・pH・イオン濃度 膜 形態とラメラ数 脂質二重膜の相転移 複数条件での薬の漏出 表面 PEG層の厚さ（数nm程度） 表面電位・電荷 大きさ D10・D50・D90 を測定 D50 と SPAN で判定 各30バイアル以上 先発品の承認 1995年11月17日 → 最初の後発品の承認 2013年2月4日（約17年2か月） ※ 比較項目は FDA製品別ガイダンス［参考資料28］、承認日は Drugs@FDA［参考資料24・25］によります。約17年2か月は本記事が算出した期間です。 ※ 4つの箱に分けたのは本記事による整理です。ガイダンスはこのほか、ヒトでの生物学的同等性試験も求めています。
図8　概念図（ベクター作図）。比較項目は FDAの製品別ガイダンス［参考資料28］、承認日は Drugs@FDA［参考資料24・25］によります。項目を4つの箱に分けたのは本記事による整理で、約17年2か月は本記事が算出した期間です。後発品の開発に時間がかかった理由を、ガイダンス自身が説明しているわけではありません。

12. 課題と、確定していないこと

(1) EPR効果の評価は定まっていない

第4章で見たとおり、EPR効果の意義については、論文によって評価が大きく分かれています。 Sindhwaniらは、内皮細胞を通り抜ける能動的な経路を理解することが「腫瘍への集積を高める戦略を開く」と述べていますが事実、 その経路を使って臨床での送達量を高めた製品は、本稿の調査時点（2026年9月）では確認できませんでした未確定／将来。

(2) 粒子に付けるリガンドの臨床での価値

Rosenblumらは2018年時点で能動的標的化型ナノキャリアの承認はないとしていますが事実、 2026年9月時点で同種の製品がFDAに承認されたかどうかは、本稿では網羅的に確認していません未確定／将来。

(3) 患者の選別

Rosenblumらは、画像化でEPRの程度を測り、ナノキャリアが効きやすい患者を選ぶという方向を論じています事実。 これが臨床の標準的な手順として確立したことを示す一次情報は、本稿の調査範囲では確認できませんでした未確定／将来。

この記事のまとめ
  • DDSは「運び方」の技術です。リポソーム、アルブミン粒子、高分子ミセル、高分子結合体などがあり、いずれも承認製品があります事実
  • EPR効果は1986年に日本で報告されました。高分子のタンパク質は腫瘍中と血中の濃度比が19〜72時間で5に達しました事実
  • 届く量は中央値0.7%（動物実験の集計）。腫瘍以外に行く量は腫瘍の約142倍です本稿の計算
  • リガンドを付けても、腫瘍への集積量は変わらず、細胞内への取り込みが変わる——というマウスの報告があります事実
  • 承認製品では、運ぶ側の材料が薬の約2〜9倍の質量を占めます本稿の計算
  • 後発品には、成分表だけでなく「内部構造と界面」の同等性が求められます。DOXILでは最初の後発品まで約17年2か月かかりました本稿の計算

13. 用語集

DDS
ドラッグデリバリーシステム（薬物送達システム）。薬の行き先と放出の速さを制御する技術。
ナノキャリア
薬を包んだり結合したりして運ぶ、ナノメートル規模の粒子や高分子。
リポソーム
脂質二重膜でできた小さな袋。内側の水相や膜の中に薬を入れる。
高分子ミセル
ブロック共重合体が自己組織化してできる、核と殻をもつ粒子。
高分子結合体
薬やタンパク質を高分子の鎖に共有結合したもの。PEG化タンパク質など。
受動的標的化
粒子の大きさや表面の性質を利用して、特定の組織に集まりやすくすること。
能動的標的化
リガンドを付けて、特定の受容体をもつ細胞に結合・取り込ませること。
EPR効果
高分子や粒子が腫瘍に漏れ出して溜まりやすい現象。1986年に松村と前田が報告。
リガンド
特定の分子（受容体など）に選択的に結合する部品。抗体、ペプチド、糖など。
プロテインコロナ
血中で粒子の表面に吸着するタンパク質の層。粒子の見かけの性質を変える。
単核食細胞系（MPS）
肝臓・脾臓などで異物を取り込んで除去する細胞の仕組み。
PEG化
ポリエチレングリコールを結合すること。凝集や除去を抑え、血中滞留を延ばす。
%ID/g
組織1 gあたりに投与量の何%があるかを示す単位。
リモートローディング
膜内外のイオン濃度差を使い、できあがったリポソームに薬を引き込む封入法。
PLGA
乳酸とグリコール酸の共重合体。体内で分解される高分子で、徐放製剤に使われる。
Q1／Q2
後発品の添加剤が先発品と定性的に同じ（Q1）、濃度が±5%以内（Q2）であること。
SPAN
粒度分布の広がりの指標。(D90−D10)/D50 で計算する。

14. 参考資料（一次情報）

  1. Matsumura, Y., Maeda, H.「A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs」Cancer Research 46(12 Pt 1), 6387–6392 (1986). PMID 2946403 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Wilhelm, S. ほか「Analysis of nanoparticle delivery to tumours」Nature Reviews Materials 1, 16014 (2016). doi:10.1038/natrevmats.2016.14 — nature.com
  3. Rosenblum, D., Joshi, N., Tao, W., Karp, J.M., Peer, D.「Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics」Nature Communications 9, 1410 (2018). doi:10.1038/s41467-018-03705-y — nature.com
  4. Danhier, F.「To exploit the tumor microenvironment: Since the EPR effect fails in the clinic, what is the future of nanomedicine?」Journal of Controlled Release 244(Pt A), 108–121 (2016). doi:10.1016/j.jconrel.2016.11.015 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Sindhwani, S. ほか「The entry of nanoparticles into solid tumours」Nature Materials 19(5), 566–575 (2020). doi:10.1038/s41563-019-0566-2 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Kirpotin, D.B. ほか「Antibody targeting of long-circulating lipidic nanoparticles does not increase tumor localization but does increase internalization in animal models」Cancer Research 66(13), 6732–6740 (2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4199 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Moreira, J.N., Gaspar, R., Allen, T.M.「Targeting Stealth liposomes in a murine model of human small cell lung cancer」Biochimica et Biophysica Acta 1515(2), 167–176 (2001). doi:10.1016/s0005-2736(01)00411-4 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Moreira, J.N., Ishida, T., Gaspar, R., Allen, T.M.「Use of the post-insertion technique to insert peptide ligands into pre-formed stealth liposomes with retention of binding activity and cytotoxicity」Pharmaceutical Research 19(3), 265–269 (2002). doi:10.1023/a:1014434732752 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Choi, H.S. ほか「Renal clearance of quantum dots」Nature Biotechnology 25(10), 1165–1170 (2007). doi:10.1038/nbt1340 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Charrois, G.J., Allen, T.M.「Rate of biodistribution of STEALTH liposomes to tumor and skin: influence of liposome diameter and implications for toxicity and therapeutic activity」Biochimica et Biophysica Acta 1609(1), 102–108 (2003). doi:10.1016/s0005-2736(02)00661-2 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Barenholz, Y.「Doxil® — The first FDA-approved nano-drug: Lessons learned」Journal of Controlled Release 160(2), 117–134 (2012). doi:10.1016/j.jconrel.2012.03.020 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  12. Duncan, R.「The dawning era of polymer therapeutics」Nature Reviews Drug Discovery 2(5), 347–360 (2003). doi:10.1038/nrd1088 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Cabral, H., Miyata, K., Osada, K., Kataoka, K.「Block Copolymer Micelles in Nanomedicine Applications」Chemical Reviews 118(14), 6844–6892 (2018). doi:10.1021/acs.chemrev.8b00199 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  14. Fredenberg, S., Wahlgren, M., Reslow, M., Axelsson, A.「The mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)-based drug delivery systems — a review」International Journal of Pharmaceutics 415(1-2), 34–52 (2011). doi:10.1016/j.ijpharm.2011.05.049 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Anselmo, A.C., Mitragotri, S.「Nanoparticles in the clinic: An update」Bioengineering & Translational Medicine 4(3), e10143 (2019). doi:10.1002/btm2.10143 — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
  16. FDA／NLM DailyMed「DOXIL (doxorubicin hydrochloride liposome injection) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  17. FDA／NLM DailyMed「ONIVYDE (irinotecan liposome injection) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  18. FDA／NLM DailyMed「ABRAXANE (paclitaxel protein-bound particles) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  19. FDA／NLM DailyMed「VYXEOS (daunorubicin and cytarabine liposome) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  20. FDA／NLM DailyMed「ONCASPAR (pegaspargase) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  21. FDA／NLM DailyMed「LUPRON DEPOT 3.75 mg (leuprolide acetate for depot suspension) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  22. FDA／NLM DailyMed「GIVLAARI (givosiran) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  23. FDA／NLM DailyMed「PLUVICTO (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
  24. FDA Drugs@FDA「NDA 050718 DOXIL (LIPOSOMAL)」承認履歴 — accessdata.fda.gov
  25. FDA Drugs@FDA「ANDA 203263 Doxorubicin Hydrochloride (liposomal), Sun Pharma」承認履歴 — accessdata.fda.gov
  26. FDA Drugs@FDA「NDA 207793 ONIVYDE」承認履歴 — accessdata.fda.gov
  27. FDA Drugs@FDA「NDA 019732 LUPRON DEPOT」承認履歴 — accessdata.fda.gov
  28. FDA「Draft Guidance on Doxorubicin Hydrochloride（Injectable, liposomal）」製品別ガイダンス、2022年5月改訂（PDF） — accessdata.fda.gov

15. 主張と出典の対応表（監査）

本文の主張根拠区分
SMANCS（ネオカルチノスタチンに高分子を結合したもの）が元のネオカルチノスタチンより腫瘍組織に多く集まるという先行の発見。分子量1万2千〜16万のタンパク質を用い、多くが腫瘍組織に次第に蓄積し腫瘍中／血中の濃度比が19〜72時間以内に5に達したこと。ネオカルチノスタチン（分子量1万2千）では1にも5にも達しなかったこと。原因を血管が多いこと・高分子に対する透過性の亢進・血管とリンパ管からの回収が少ないことと推測したこと。掲載誌・年Matsumura と Maeda（1986）要旨出典1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2946403/事実
過去10年の文献の集計で、投与したナノ粒子のうち固形腫瘍に届くのは中央値0.7%であること、それが製造・コスト・毒性・画像化と治療の効果に悪影響を及ぼすことWilhelm ら（2016）要旨出典2 https://www.nature.com/articles/natrevmats201614事実
臨床使用されている受動的標的化型ナノキャリアの例（米国 Doxil・Abraxane・Marqibo・DaunoXome・Onivyde、欧州 Myocet・Mepact、韓国 Genexol-PM、日本 SMANCS）。EPR効果が1986年に松村と前田により最初に記述されたこと。15種の受動的標的化型が承認され能動的標的化型は臨床試験を越えていないこと（2018年時点）。0.7%が前臨床データのメタ解析による値であること、0.7%が相対的には従来製剤の送達効率より高いこと、0.6%ID と 0.2%ID の前臨床研究の例。MPSによる除去、肝臓の類洞への捕捉、肝細胞とクッパー細胞による取り込み。プロテインコロナが標的化効率に影響すること。能動的標的化の定義とリガンドの相手（HER2・葉酸受容体・CD44）、効率的な受動的標的化が前提条件であること。障壁（腫瘍浸透・不均一性・低酸素・エンドソーム脱出）と、規制上のハードルと製造スケールアップの複雑さ。BIND-014 が2つの第2相試験で主要評価項目を達成できなかったこと。HER2陽性転移性乳がん患者19人で64Cu標識リポソームの集積を PET/CT で定量し、ピークが24〜48時間後であったこと。集積の不均一性を示す動物実験。画像化によるEPR評価で患者を選ぶ方向Rosenblum ら（2018）出典3 https://www.nature.com/articles/s41467-018-03705-y事実
EPR効果が「げっ歯類では働くがヒトでは働かない」という判定が下されたとし、EPR効果による有効性の向上を主張するのをやめるべきだと述べていることDanhier（2016）要旨出典4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871992/事実
腫瘍血管の内皮細胞間の隙間が最大2,000 nmとされてきたこと、その隙間がナノ粒子の腫瘍への輸送を担っていないこと、最大97%のナノ粒子が内皮細胞を通る能動的過程で腫瘍に入ること、その経路の理解が集積を高める戦略を開くとしていることSindhwani ら（2020）要旨出典5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31932672/事実
抗HER2抗体断片（Fab′ または scFv）をPEG鎖に結合した長循環リポソームで、体内分布と長循環性が変わらなかったこと、標的化の有無にかかわらず腫瘍への集積が7〜8%ID/gと同程度であったこと、標的化したものはがん細胞内に、しないものは間質やマクロファージに主に存在したこと、がん細胞内への取り込みが最大6倍であったことKirpotin ら（2006）要旨出典6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16818648/事実
antagonist G を結合したStealthリポソームが腫瘍由来細胞に30〜44倍高く結合したこと、腫瘍への集積がリポソームの大きさには依存しリガンドの有無には依存しなかったこと、最大2〜4%ID/g であったことMoreira ら（2001）要旨出典7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11718672/事実
ペプチドリガンドをPEG脂質の末端に結合したミセルから既成リポソームへ移す「ポストインサーション法」で、リン脂質1 µmolあたり最大約0.3 µgのリガンドを載せたリポソームが得られ、従来の結合法と同程度の細胞傷害性を示したこと。臨床試験を進めるにはリガンド標的化リポソームを大規模に製造する簡便な方法が必要になると述べていることMoreira ら（2002）要旨出典8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11934232/事実
最終的な流体力学的直径5.5 nm未満で速やかで効率的な尿中排泄が起きたこと、双性イオン性または中性の有機被覆が血清タンパク質の吸着を防いだこと、吸着で流体力学的直径が15 nm超増え腎排泄が妨げられたこと、量子ドットをげっ歯類に投与した結果であることChoi ら（2007）要旨出典9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17891134/事実
直径82・101・154・241 nmのリポソームをマウスで比べ、小さい3種が同程度の蓄積を示し最大のものより有意に多かったことCharrois と Allen（2003）要旨出典10 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12507764/事実
DOXILが1995年承認の最初のFDA承認ナノ医薬であり、PEG修飾ナノリポソームによる循環時間延長、硫酸アンモニウム勾配によるリモートローディング、高い相転移温度（53℃）のホスファチジルコリンとコレステロールによる液体秩序相の膜、という3つの原理にもとづくこと。特許失効から約2年たっても後発品がなかったこと（2012年時点）Barenholz（2012）要旨出典11 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22484195/事実
ナノサイズ（5〜100 nm）の高分子医薬「ポリマー・セラピューティクス」が、高分子‐薬物結合体、高分子‐タンパク質結合体、薬物を共有結合した高分子ミセル、DNA送達用ポリプレックスなどを含むことDuncan（2003）要旨出典12 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12750738/事実
ブロック共重合体と搭載物の多分子間相互作用で組み上がる高分子ミセルを対象とし、相互作用の種類とブロック共重合体の化学・工学が設計の中心であることCabral ら（2018）要旨出典13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29957926/事実
PLGAが封入薬物の放出制御に最も頻繁に使われる生分解性高分子であること、放出が複雑で一般化や予測が難しいことFredenberg ら（2011）要旨出典14 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21640806/事実
VYXEOSが100 nmの二重層（bilamellar）リポソームであることAnselmo と Mitragotri（2019）出典15 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6764803/事実
DOXILがSTEALTHリポソームにドキソルビシン塩酸塩を封入したもので、1 mLあたりドキソルビシン塩酸塩2 mg、コレステロール3.19 mg、HSPC 9.58 mg、MPEG-DSPE 3.19 mg、スクロース94 mgを含むこと、薬の90%超が封入されていること、Initial U.S. Approval が1995年であることDOXIL 添付文書出典16 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1c153e9e-4cf2-4ac7-9cf9-16f9b48d7dce事実
ONIVYDEが直径約110 nmの単層リポソームで、イリノテカンがスクロースオクタスルファート塩としてゲル化または析出した状態で封入されていること、1 mLあたりイリノテカン（遊離塩基）4.3 mg、DSPC 6.81 mg、コレステロール2.22 mg、MPEG-2000-DSPE 0.12 mgを含むことONIVYDE 添付文書出典17 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8b58efa-1820-48a4-b70d-62918fc4abfc事実
ABRAXANEが平均粒子径約130 nmのアルブミン結合粒子で、パクリタキセルが非晶質であること、1バイアルにパクリタキセル100 mgとヒトアルブミン約900 mgを含み溶媒を含まないこと、Initial U.S. Approval が2005年であることABRAXANE 添付文書出典18 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=24d10449-2936-4cd3-b7db-a7683db721e4事実
VYXEOSがダウノルビシンとシタラビンをモル比1:5で封入し、膜がDSPC・DSPG・コレステロールのモル比7:2:1であること、1バイアルにダウノルビシン44 mg、シタラビン100 mg、DSPC 454 mg、DSPG 132 mg、コレステロール32 mg、グルコン酸銅100 mg、スクロース2,054 mgを含むこと、Initial U.S. Approval が2017年であることVYXEOS 添付文書出典19 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7ea701ce-e7d3-4349-a9c2-642a501d45c8事実
ONCASPARが34.5 kDaのサブユニット4つからなるL-アスパラギナーゼに約5 kDaのmPEGが69〜82本結合したものであること、Initial U.S. Approval が1994年であることONCASPAR 添付文書出典20 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ac7b6a6f-6ddb-48c6-8088-d8a8e3fea6ce事実
LUPRON DEPOT 3.75 mgが凍結乾燥した微小球の粉末で、酢酸リュープロレリン3.75 mg、精製ゼラチン0.65 mg、DL-乳酸・グリコール酸共重合体33.1 mg、D-マンニトール6.6 mgを含むこと、月1回の注射で作用が続くことLUPRON DEPOT 3.75 mg 添付文書出典21 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=00c486b0-bd7b-4898-834d-8c656e5e73cb事実
GIVLAARIがGalNAc 3残基を含むリガンドを肝細胞への送達のためにsiRNAに共有結合したものであること、givosiran（遊離酸）の分子量が16,300.34 Daであること、Initial U.S. Approval が2019年であることGIVLAARI 添付文書出典22 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=167e663c-11e1-497b-a3fc-951d65d58eaa事実
PLUVICTOがPSMAに結合するリガンドをDOTAキレート剤を介して177Luと結合した放射性リガンド治療薬であること、分子量が1216.06 g/molであること、Initial U.S. Approval が2022年であることPLUVICTO 添付文書出典23 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=14908037-2892-4d98-a053-253ce35afb1a事実
DOXIL（NDA 050718）の最初の承認が1995年11月17日であることDrugs@FDA出典24 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=050718事実
Sun Pharma のドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤（ANDA 203263）の承認が2013年2月4日であることDrugs@FDA出典25 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=203263事実
ONIVYDE（NDA 207793）の最初の承認が2015年10月22日であることDrugs@FDA出典26 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=207793事実
LUPRON DEPOT（NDA 019732）の最初の承認が1989年1月26日であることDrugs@FDA出典27 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=019732事実
後発品がQ1（添加剤が定性的に同じ）・Q2（濃度±5%以内）であること、硫酸アンモニウム勾配による能動的封入で製造すること（主な4工程）、脂質添加剤が決定的に重要で同じ合成経路の区分の脂質を使い分子種の分布まで比較すること、比較すべき特性（組成、硫酸ドキソルビシン結晶の状態、内部環境、形態とラメラ数、相転移、粒子径分布、PEG層の厚さ、表面電位、複数条件での漏出）、MPEG被覆がMPSによる除去から守り血中循環時間を延ばすこと、PEG層の厚さが熱力学的に制限され数nm程度と見積もられること、D10・D50・D90 の測定と D50・SPAN による判定、各30バイアル以上、重要な工程パラメータと物質特性をリポソーム特性の感度で特定すること。2022年5月改訂の草案であることFDA 製品別ガイダンス（ドキソルビシン塩酸塩 リポソーム注射剤）出典28 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_050718.pdf事実
腫瘍以外に行く量を99.3%、腫瘍の約142倍としたこと。0.6% ÷ 0.2% ＝ 3倍。DOXILの脂質合計15.96 mg・約8.0倍・PEG脂質約20%、ONIVYDEの脂質合計9.15 mg・約2.1倍・PEG脂質約1.3%、VYXEOSの約4.3倍、ABRAXANEの約9倍、LUPRON DEPOTの約8.8倍、ONCASPARのPEGが約71〜75%（酵素の約2.5〜3.0倍）。「運ぶ側の材料が薬の約2〜9倍」。DOXILの先発品承認から最初の後発品承認まで約17年2か月本稿の計算。0.7%は動物実験の中央値でありヒトの値ではない。塩の形はそろえていない。ONCASPARの分子量はサブユニット分子量とmPEG分子量の単純な合計。効果や安全性を比べるものではない本稿の計算
内皮細胞を通る能動的経路を使って臨床での送達量を高めた製品の有無。2018年以降に能動的標的化型ナノキャリアがFDAに承認されたかどうか。画像化による患者選別が臨床の標準手順として確立したかどうか本稿の調査時点（2026年9月）で、確立・承認を示す一次情報は確認できなかった（能動的標的化型の承認の有無は網羅的には確認していない）未確定／将来
小さな分子にリガンドを結ぶ形で能動的標的化が成功した理由の比較本稿の調査範囲で直接比較した一次情報は確認できなかった。本文の記述は公表された事実を並べた本記事の読み取り（解説）である解説
DDSを「運び方」の技術とした整理。ナノキャリアを4つの型に分けたこと。EPR効果の議論を「再現性と普遍性」の問題と捉え塗料になぞらえたこと。体内で細胞が見ているのはタンパク質の層だという読み取り。PEG層を分散安定化剤・防汚コーティングになぞらえたこと。リガンドは腫瘍に届いたあとで効くという要約。薬を固体に近い状態にして漏出を抑えるという読み取り。放出制御を3つの型に分けたこと。後発品に求められるのが「内部構造と界面の同等性」だという読み取り。粒子の製造工程とリガンドを載せる工程を分けられるかがスケールアップの論点だという読み取り。脂質供給者にとって原料の出自が同等性の条件になるという読み取り。論文の立場の整理公表内容にもとづく本記事の整理・解説。各論文の著者や規制当局が表明した見解ではない解説
各製品の効能・効果、臨床成績、安全性の評価と比較本記事は材料技術・製剤技術の解説であり、治療の効果や安全性の評価・比較は行っていない。承認製品については規制当局の公表資料に記載のある組成・承認日のみを引用した解説
図1〜図4・図6〜図8が実際の分子・粒子・組織・装置ではなく説明のための作図であること。ヒーロー画像と図5がAI生成イメージであること本記事による注記解説

最終更新：2026年9月26日／出典は一次情報（FDA承認添付文書、Drugs@FDA、FDA製品別ガイダンス、査読論文）に限定しています。 材料・プロセス設計上の読み取りを含むため、それらは「解説」として出典付きの事実と区別しています。 動物実験の数値（0.7%、%ID/g など）はヒトの値ではありません。EPR効果の臨床での評価、能動的標的化型ナノキャリアの承認状況、画像による患者選別の確立については、確定した一次情報を確認できなかったため「未確定／将来」としています。 本記事は材料技術・製剤技術の解説であり、治療の効果・安全性を評価するものではなく、医療上の助言でもありません。 図はすべて説明用の概念図です。図1〜図4・図6〜図8はベクター作図、ヒーロー画像と図5はAI生成イメージであり、いずれも実際の粒子・組織・製品の写真ではありません。