1. 血液脳関門とは何か（3行でつかむ）

• 何のための仕組みか：Abbottらは、「中枢神経系（CNS）における神経シグナル伝達には、高度に制御された微小環境が必要である」とし、血液とCNSの間には3つの界面——血液脳関門（BBB）、血液脳脊髄液関門、クモ膜関門——が壁をつくっていると整理しています事実
• どこにあるのか：同論文は「脳微小血管の内皮のレベルにあるBBBが、血液とCNSの交換の主要な場である」と述べています事実
• なぜ創薬で問題になるのか：Yuらは「モノクローナル抗体は中枢神経系の疾患を治療する可能性をもつが、脳への集積は血液脳関門によって制限されている」と述べています事実。Abbottらも「CNSを標的とする、あるいは避けるための創薬・送達のプログラムはどれも、BBBの特殊性を考慮する必要がある」と結んでいます事実

2. 壁の実体 ― タイトジャンクションと、細胞まわりの助っ人たち

Abbottらは別の総説で、「脳微小血管、アストロサイト、ニューロンが連携して機能的な『神経血管ユニット』を形成する」という捉え方と、 「このモジュール的な組織化における脳内皮細胞の重要性」が注目されていると述べています事実。

3. 通り道は2種類しかない ― 物理的な壁と、輸送の壁

Abbottらの整理にしたがうと、BBBの「通しにくさ」は2つの要素からできています事実。

左2列は事実（Abbott ら 2010［参考資料1］）。右列は本記事による整理です。

「細胞の中を通るしかない」——ここがDDSの出発点になります。 そして「小胞による機構」のうち、薬を運ぶために実際に使われてきたのが、次章の受容体介在性トランスサイトーシスです。

4. 受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）という抜け道

トランスサイトーシスとは、細胞の片側から小胞で取り込み、細胞の中を通り抜けて、反対側へ放出する仕組みです。 受容体に結合するものを使えば、それに便乗できます。承認された製品の添付文書に、その説明が書かれています。

どちらもトランスフェリン受容体を使っています。 本来この受容体は鉄を運ぶタンパク質（トランスフェリン）を細胞に取り込むためのもので、薬のために用意されたものではありません。 もともとある物流路に、荷物を載せてもらう——これがRMTの考え方です（本記事による解説）。

5. 親和性を「下げる」と、よく入る ― 2011年の逆説

RMTを使うと決めたあと、設計者は次の問いにぶつかります。受容体への結合は、強いほうがよいのか。 Yuらの2011年の報告は、この直感に反する答えを示しました事実。

6. 素材技術者の視点①：接着でも吸着でもなく、「渡して離す」設計

7. 受容体の選択肢を広げる ― タンパク質の量で選ぶ

TfR以外に使える受容体はないのか。Zucheroらは、網羅的にタンパク質の量を測って探すという方法をとりました事実。

8. 承認された2つの製品 ― 同じ受容体、違う構造

TfRを使う設計は、実際に承認されています。日本と米国で、構造の違う2つの製品が、同じ疾患（ムコ多糖症Ⅱ型）に対して承認されました。 以下は構造と承認の事実のみを記載します。効果や安全性を比較するものではありません。

イズカーゴの記載は事実（PMDA添付文書［参考資料6］）、AVLAYAHの記載は事実（FDA添付文書［参考資料5］、承認日と審査区分は Drugs@FDA［参考資料7］）。効能・効果の範囲、用法・用量、臨床成績、安全性は製品ごとに異なり、本記事では比較しません。

同じ受容体を使い、同じ酵素を運ぶのに、担体の構造が違う。 一方は抗体まるごと、もう一方はFcだけを使っています事実。 運ぶ部分をどこまで削るかは、設計の選択肢になっているということです（本記事による解説）。

9. 本稿の計算：運ぶ側の質量と、担体の大きさを比べる

10. 素材技術者の視点②：凍結乾燥品の中身は、ほとんどが糖である

11. そもそも越えない、という選択 ― 髄腔内・脳室内投与

BBBを越える工夫とは別に、壁の内側に直接入れてしまうという方法もあります。 これも承認された製品があります。以下は投与経路の事実のみを記載します。

すべて事実（FDA添付文書［参考資料8〜10］、承認日と審査区分は Drugs@FDA［参考資料11〜13］）。効能・効果、用法・用量、臨床成績、安全性は本記事では扱いません。核酸医薬そのものは本シリーズ「核酸医薬」編で扱います。

12. どう評価するか ― 細胞モデルから、承認の判断材料まで

BBBを越えるかどうかを、開発のどの段階で、何を使って測るのか。公表資料から確認できる範囲で整理します。

すべて事実（Helms ら 2016［参考資料4］、Zuchero ら 2016［参考資料14］、Yu ら 2011［参考資料3］、PMDA添付文書［参考資料6］、FDA添付文書［参考資料5］）。

13. 課題と、確定していないこと

(1) 迅速承認は「検証中」の状態である

AVLAYAHの効能はCSF中ヘパラン硫酸の減少にもとづく迅速承認であり、添付文書自身が 「この効能に対する承認の継続は、検証試験における臨床的有用性の検証と記述に依存する可能性がある」と記しています事実未確定／将来。

(2) TfR以外の受容体を使った承認製品は確認できなかった

Zucheroらが示したCD98hc、ベイシジン、Glut1はいずれもマウスでの報告です事実。 これらを利用したヒト用の製品が承認されたことを示す一次情報は、本稿の調査範囲では確認できませんでした未確定／将来。

(3) ナノ粒子によるBBB通過は本稿では扱っていない

リポソームや脂質ナノ粒子を用いて脳へ送達する研究は数多く報告されていますが、 本稿の調査範囲では、BBBを越えて脳実質へ送達することを添付文書に明記した承認済みのナノ粒子製剤を確認できなかったため、記載していません。 ナノ粒子そのものは本シリーズ「DDSと標的化」編と「脂質ナノ粒子」編で扱っています。

14. 用語集

15. 参考資料（一次情報）

1. Abbott, N.J., Patabendige, A.A.K., Dolman, D.E.M., Yusof, S.R., Begley, D.J.「Structure and function of the blood-brain barrier」Neurobiology of Disease 37(1), 13–25 (2010). doi:10.1016/j.nbd.2009.07.030 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
2. Abbott, N.J., Rönnbäck, L., Hansson, E.「Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier」Nature Reviews Neuroscience 7(1), 41–53 (2006). doi:10.1038/nrn1824 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Yu, Y.J. ほか「Boosting brain uptake of a therapeutic antibody by reducing its affinity for a transcytosis target」Science Translational Medicine 3(84), 84ra44 (2011). doi:10.1126/scitranslmed.3002230 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
4. Helms, H.C. ほか「In vitro models of the blood-brain barrier: An overview of commonly used brain endothelial cell culture models and guidelines for their use」Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 36(5), 862–890 (2016). doi:10.1177/0271678X16630991 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
5. FDA／NLM DailyMed「AVLAYAH (tividenofusp alfa-eknm) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
6. PMDA「イズカーゴ点滴静注用10mg 添付文書」（JCRファーマ、承認番号 30300AMX00260000）（PDF） — pmda.go.jp
7. FDA Drugs@FDA「BLA 761485 AVLAYAH」承認履歴 — accessdata.fda.gov
8. FDA／NLM DailyMed「SPINRAZA (nusinersen) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
9. FDA／NLM DailyMed「QALSODY (tofersen) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
10. FDA／NLM DailyMed「BRINEURA (cerliponase alfa) 添付文書」 — dailymed.nlm.nih.gov
11. FDA Drugs@FDA「NDA 209531 SPINRAZA」承認履歴 — accessdata.fda.gov
12. FDA Drugs@FDA「NDA 215887 QALSODY」承認履歴 — accessdata.fda.gov
13. FDA Drugs@FDA「BLA 761052 BRINEURA」承認履歴 — accessdata.fda.gov
14. Zuchero, Y.J.Y. ほか「Discovery of Novel Blood-Brain Barrier Targets to Enhance Brain Uptake of Therapeutic Antibodies」Neuron 89(1), 70–82 (2016). doi:10.1016/j.neuron.2015.11.024 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
15. ClinicalTrials.gov「NCT04251026：A Study of Tividenofusp Alfa (DNL310) in Pediatric Participants With Hunter Syndrome」 — clinicaltrials.gov

16. 主張と出典の対応表（監査）

最終更新：2026年9月26日／出典は一次情報（FDA承認添付文書、Drugs@FDA、PMDA添付文書、ClinicalTrials.gov、査読論文）に限定しています。 材料・製剤設計上の読み取りを含むため、それらは「解説」として出典付きの事実と区別しています。 親和性と脳内移行の関係、受容体の探索、疾患モデルでの結果は、いずれも動物実験の値であり、ヒトでの値ではありません。AVLAYAHの効能は代替指標にもとづく迅速承認であり、承認の継続は検証試験に依存する可能性があると添付文書に記載されています。TfR以外の受容体を利用した承認製品、BBB通過を明記した承認済みナノ粒子製剤については、公開された一次情報で確認できなかったため記載していません。 本記事は材料技術・製剤技術の解説であり、治療の効果・安全性を評価したり製品を比較したりするものではなく、医療上の助言でもありません。 図はすべて説明用の概念図です。図1・図3〜図5はベクター作図、ヒーロー画像と図2はAI生成イメージであり、いずれも実際の組織・細胞・分子・製品の写真ではありません。