1. 薬物動態と前臨床試験（3行でつかむ）

• 薬物動態（PK）とは：Benet らは薬物動態を「体が薬に対して何をするか」と定義し、その理解の土台としてクリアランス・分布容積・半減期・バイオアベイラビリティの4つのパラメータを挙げています事実。「薬が体に何をするか」（薬力学）の裏側です
• 前臨床試験（非臨床試験）とは：ヒトでの臨床試験の前に行う、試験管内（in vitro）と動物（in vivo）での試験です。ICH M3(R2) は、承認のための非臨床安全性評価に薬理試験、一般毒性試験、トキシコキネティクスと非臨床薬物動態試験、生殖毒性試験、遺伝毒性試験などが通常含まれるとしています事実
• いま起きていること：米国では2022年12月に法律が改正され、動物試験以外の「非臨床試験」（細胞試験、臓器チップ、計算機モデルなど）が明記されました。FDAは2025年4月、動物試験を例外にしていくロードマップを公表しています事実

2. ADME ― 体内での4つの過程と、4つの数字

体内での薬の動きは、吸収（Absorption）・分布（Distribution）・代謝（Metabolism）・排泄（Excretion）の頭文字をとってADMEと呼ばれます。 口から飲む薬なら、消化管で溶けて吸収され、肝臓を通って全身の血液に入り、組織に広がり、肝臓などで代謝され、腎臓や胆汁から出ていきます。

4つのパラメータの選び方は事実（Benet と Zia-Amirhosseini 1995［参考資料1］）。右列の言い換えは本記事による解説です。

3. 半減期 ― 「残り方」が投与の設計を決める

半減期について、Toutain と Bousquet-Mélou は次のように注意を促しています事実。

Smith らは、分布容積が半減期と投与頻度の主要な決定因子であり、同程度の Log P なら塩基性の分子は中性の分子より分布容積が大きくなりやすく、酸性の分子は小さくなりやすいと述べています事実。 分子の酸・塩基の性質と疎水性という、化学者になじみのある物性が、「1日何回飲む薬になるか」に直結しているということです（本記事による解説）。

4. 吸収は「溶ける」と「通る」で決まる

飲み薬の吸収を整理する国際的な枠組みが、生物薬剤学分類システム（BCS）です。ICH M9 は、薬物を水への溶解度と腸管での膜透過性で4つに分けています事実。

ICH M9 は、添加剤が吸収に影響しうることにも触れています。 「吸収に影響しうる添加剤には、糖アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）や界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる」とし、 その影響を添加剤の量、影響の機序、薬物の吸収特性から機序的に評価するよう求めています事実。 「薬の効き目は有効成分だけで決まる」わけではなく、製剤の材料設計が体内の数字を動かすことを、規制文書が明記しているということです（本記事による解説）。

物性の面からの経験則として知られるのが、Lipinski らの「5の法則」は、水素結合供与基が5を超える、受容基が10を超える、分子量が500を超える、計算 Log P が5を超える場合に、吸収・透過が悪くなりやすいとする経験則です事実。 本シリーズ『AI創薬とスクリーニング』編で見たとおり、計算で設計した候補も、溶解度や代謝の速さでいったん止まることがあります。

5. 素材技術者の視点①：結晶形ひとつで「溶けない薬」になる

6. in vitro 試験 ― 肝臓のかけらと細胞の膜で予測する

ヒトに投与する前に、体内での振る舞いを試験管の中で予測する試験が組まれます。 ICH M3(R2) は、動物とヒトの in vitro 代謝データと血漿タンパク結合データ、反復投与毒性試験に用いる動物種での全身曝露データを、一般にヒトでの臨床試験開始前に評価すべきとしています事実。

すべて事実（ICH M9［参考資料2］、ICH M12［参考資料7］、ICH M3(R2)［参考資料8］）。「何を見るか」の列は本記事による平易な言い換えです。

7. in vivo 試験 ― ICH M3(R2) が決めていること

ICH M3(R2) は、臨床試験の各段階を支えるためにどんな非臨床試験を、いつまでに行うかを、日米欧で調和させたガイドラインです（2009年6月11日にステップ4）。 日本では2010年2月19日に「医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンス」として通知されています事実。

すべて事実（ICH M3(R2) Table 1［参考資料8］）。脚注に地域ごとの例外があります。原則として2種の哺乳動物（うち1種は非げっ歯類）で、ヒトの試験期間以上の期間を行うとされています。

ヒトの代謝物についても基準があります。M3(R2) は、ヒトで総薬物関連曝露の10%を超え、かつ毒性試験での最大曝露より有意に多い代謝物に限って非臨床での特性評価を求め、それは第3相を支えるために行うべきとしています。 1日投与量が10 mg未満の薬では、より大きな割合を目安にしてよい場合があるとしています事実。

8. 最初のヒト投与量 ― 動物の数字をヒトに換算する

M3(R2) は、ヒトの初回投与量の推定について「一般に、最も適切な動物種で行った非臨床安全性試験で求めた無毒性量（NOAEL）が最も重要な情報を与える」としています事実。 では、ラットの mg/kg をどうやってヒトの mg/kg に直すのか。FDAの2005年のガイダンスが、その換算法を示しています事実。

9. バイオ医薬品は別の考え方 ― ICH S6(R1)

ICH S6(R1) は、多くのバイオ医薬品では生物活性の種特異性・組織特異性のために、ラットやイヌなど一般的な動物種での標準的な毒性試験の設計が成り立たないことが多いとしています事実。抗体やタンパク質の医薬品は、ヒトの標的にしか結合しない場合があるからです。

すべて事実（ICH S6(R1)、原文1997年、補遺2011年6月12日［参考資料10］）。本シリーズ『抗体医薬とADC』編で、抗体の構造と製造を扱っています。

FDAは2025年12月2日、特定の種類のモノクローナル抗体について、6か月間の非ヒト霊長類の毒性試験をなくすか減らせると考える製品の類型を示したドラフトガイダンスを公表しました。 発表は、モノクローナル抗体の典型的な非臨床プログラムでは100匹を超える非ヒト霊長類を使うことがあるとし、代わりに計算毒性学、オルガノイド、実際のヒトでの安全性データを統合したリスク評価を取り入れるとしています事実。 このガイダンスは、確定すれば S6 補遺のガイダンスを補完するものと位置づけられています未確定／将来。

10. 動物試験を減らす動き ― 法律・当局・日本

「3R（Replacement：置き換え／Reduction：削減／Refinement：苦痛の軽減）」は以前から国際ガイドラインに入っています。 ICH M3(R2) は、その目的の一つとして「3R（削減／改善／置換）の原則に従って動物の使用を減らす」ことを掲げています事実。 ここ数年で、それが法律と当局の方針として具体化しました。

すべて事実（公法117-328［参考資料12］、FDAの発表とロードマップ［参考資料13〜17］）。ロードマップの「3〜5年」は目標であり、実現を示すものではありません未確定／将来。

日本では、動物の愛護及び管理に関する法律 第41条が、動物を試験研究などの科学上の利用に供する場合に「できる限り動物を供する方法に代わり得るものを利用すること、できる限りその利用に供される動物の数を少なくすること等により動物を適切に利用することに配慮する」と定め、第2項でできる限り苦痛を与えない方法によることを求めています事実。 PMDAは、NAMsについてヒトの安全性、有効性及び薬物動態等に係る予測可能性を高めることで動物実験の依存度を低減することが期待されるとし、PMDA内にNAMs検討ワーキンググループを設置、国立医薬品食品衛生研究所／日本動物実験代替法評価センター（JaCVAM）や産業界、海外規制当局と連携して検討を進めるとしています。 一方で行政当局の受入れを含む課題があるとの意見も認識していると明記しています事実。

11. 素材技術者の視点②：試験系の材料が、データを変える

12. 未確定のこと

(1) 動物試験がどこまで置き換わるか

FDAのロードマップは、長期的（3〜5年）に動物試験を「例外」にすることを目標としています。 しかし2026年3月のNAMsのガイダンスも2025年12月の非ヒト霊長類のガイダンスもドラフトであり、どの試験がいつ、どの国・地域で置き換わるかは確定していません未確定／将来。 ICHのガイドラインにNAMsがどう取り込まれるかも、本稿の調査時点では確認できませんでした未確定／将来。

(2) 動物試験の予測性についての数字

FDAの発表やロードマップは、「動物試験を通過した薬の90%超がFDAの承認に至らない」という趣旨を繰り返し述べています事実。 これは当局の見解として示された数字であり、承認に至らない理由には有効性・安全性・事業判断などが混在するため、動物試験の予測性そのものを直接示す値として本記事では扱っていません（本記事による解説）。

(3) 臓器チップの材料の標準

PDMSの吸収問題に対し、どの材料・表面処理が標準になるかを示す一次情報は、本稿の調査範囲では確認できませんでした未確定／将来。

13. 用語集

14. 参考資料（一次情報）

1. Benet, L.Z., Zia-Amirhosseini, P.「Basic principles of pharmacokinetics」Toxicologic Pathology 23(2), 115–123 (1995). doi:10.1177/019262339502300203 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
2. ICH「M9: Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers」Final version、2019年11月20日採択（PDF） — database.ich.org
3. Toutain, P.L., Bousquet-Mélou, A.「Plasma terminal half-life」Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27(6), 427–439 (2004). doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
4. Smith, D.A., Beaumont, K., Maurer, T.S., Di, L.「Volume of distribution in drug design」Journal of Medicinal Chemistry 58(15), 5691–5698 (2015). doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00201 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
5. Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney, P.J.「Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings」Advanced Drug Delivery Reviews 46(1-3), 3–26 (2001). doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
6. Bauer, J. ほか「Ritonavir: an extraordinary example of conformational polymorphism」Pharmaceutical Research 18(6), 859–866 (2001). doi:10.1023/A:1011052932607 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
7. ICH「M12: Drug Interaction Studies」Final version、2024年5月21日採択（PDF） — database.ich.org
8. ICH「M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals」2009年6月11日ステップ4（PDF） — database.ich.org
9. 医薬品医療機器総合機構（PMDA）「ICH-M3 臨床試験のための非臨床試験の実施時期」（国内通知 2010年2月19日 ほか） — pmda.go.jp
10. ICH「S6(R1): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals」原文1997年7月16日、補遺2011年6月12日（PDF） — database.ich.org
11. FDA（CDER）「Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」2005年7月（PDF） — fda.gov
12. 米国連邦議会「Public Law 117-328（Consolidated Appropriations Act, 2023）」Sec. 3209 Animal Testing Alternatives、2022年12月29日 — govinfo.gov
13. FDA「FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs」2025年4月10日 — fda.gov
14. FDA「Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies」2025年4月（PDF） — fda.gov
15. FDA「FDA Releases Draft Guidance on Reducing Testing on Non-Human Primates for Monoclonal Antibodies」2025年12月2日 — fda.gov
16. FDA「FDA Releases Draft Guidance on Alternatives to Animal Testing in Drug Development」2026年3月18日 — fda.gov
17. FDA「FDA Achieves Year 1 Goals in Reducing Animal Testing in Drug Development」2026年4月20日 — fda.gov
18. e-Gov 法令検索「動物の愛護及び管理に関する法律」（昭和48年法律第105号）第41条 — laws.e-gov.go.jp
19. 医薬品医療機器総合機構（PMDA）「New Approach Methodologies：NAMs」 — pmda.go.jp
20. van Meer, B.J. ほか「Small molecule absorption by PDMS in the context of drug response bioassays」Biochemical and Biophysical Research Communications 482(2), 323–328 (2017). doi:10.1016/j.bbrc.2016.11.062 — pmc.ncbi.nlm.nih.gov

15. 主張と出典の対応表（監査）

最終更新：2026年9月26日／出典は一次情報（ICHガイドライン、FDAのガイダンスと発表、米国公法、e-Gov法令、PMDAの公表資料、査読論文）に限定しています。 試験設計や材料上の読み取りを含むため、それらは「解説」として出典付きの事実と区別しています。 動物試験の置き換えの時期、ICHへのNAMsの取り込み、臓器チップ材料の標準については、確定を示す一次情報を確認できなかったため「未確定／将来」としています。 FDAの2025年12月・2026年3月のガイダンスはドラフトです。 本記事は試験の仕組みの解説であり、治療の効果・安全性・投与量を評価・推奨するものではなく、医療上の助言でもありません。 図はすべて説明用の概念図です。図1〜図6はベクター作図、ヒーロー画像と図7はAI生成イメージであり、いずれも実際の臓器・装置・データを示すものではありません。