1. バイオマーカーと臨床評価指標（3行でつかむ）

• バイオマーカーとは：FDAとNIHの共同作業部会がまとめた用語集（BEST）は、「正常な生物学的過程、病的過程、または治療的介入を含む曝露や介入に対する生物学的反応の指標として測定される、定義された特性」としています事実。分子・組織・画像・生理学的な特性を含みます
• 何ではないか：同じ定義は、バイオマーカーは「個人がどう感じ、どう機能し、どう生存するかの尺度ではない」とはっきり書いています事実。これを測るのが臨床アウトカムです
• なぜ重要か：臨床アウトカムは確かめるのに時間がかかります。そこで臨床的有益性を予測すると期待されるバイオマーカーを、試験の評価項目（代替エンドポイント）として使うことがあります。ここに「速さ」と「確かさ」の交換が生まれます

2. BESTの定義 ― バイオマーカーの種類

BEST（Biomarkers, EndpointS, and other Tools）は、FDAとNIHの作業部会が2016年1月28日に公開し、 2025年1月16日に最終改訂された用語集です事実。 用語の意味が研究者・企業・規制当局でずれないようにするための「共通辞書」の役割を持ちます（本記事による解説）。 現行の用語集は、バイオマーカーの種類として次の8つを挙げています事実。

すべて事実（BEST 用語集［参考資料1］）。日本語の表現は本記事による要約です。

薬力学的バイオマーカーについては、BESTは「有効性や疾患の転帰について必ずしも結論を導くことなく、医薬品の生物学的活性を示す」ものとし、 用途として概念実証、用量選択の補助、反応の測定を挙げています事実。 「薬が効いている証拠」ではなく「薬が体に届いて何かを起こしている証拠」——この区別が、以下の話の土台になります（本記事による解説）。

3. 「測るもの」と「確かめたいもの」 ― 代替エンドポイントの3段階

BESTはエンドポイントを「特定の研究課題に答えるために統計的に解析される、関心のある転帰を反映することを意図した、精密に定義された変数」としています事実。 そのうえで、代替エンドポイントを次のように定義しています。

すべて事実（BEST 用語集［参考資料1］）。BESTは、検証済み代替エンドポイントは米国の規制上「ほとんどの場合バイオマーカーを指す」としています。

米国の法律（FD&C法507条(e)(9)）も、代替エンドポイントを「臨床検査値、画像、身体所見、その他の尺度などのマーカーであって、それ自体は臨床的有益性の直接的な測定ではないもの」とし、 臨床的有益性を予測することが知られていれば通常承認、合理的に予測しうるなら迅速承認を支持しうる、と2つに分けています事実。 FDAはこの条文にもとづき、承認・許可の根拠になった代替エンドポイントの一覧表を公開し、6か月ごとに更新するとしています事実。 表には、たとえば高血圧の「血圧」、2型糖尿病の「血清HbA1c」、高コレステロール血症の「血清LDLコレステロール」が通常承認の根拠として載っています事実。

4. がん領域の評価指標 ― OS・PFS・奏効率

代替エンドポイントがもっとも頻繁に議論されるのが、がんの領域です。 FDAは2018年12月のガイダンスで、がんの薬の承認に使われる評価指標を整理しています事実。

すべて事実（FDA「Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics」2018年12月［参考資料2］）。日本語は本記事による要約です。

ガイダンスは、OSについて「最も信頼性の高いがんのエンドポイントとみなされ、生存を適切に評価できる試験が実施できる場合には、通常は好ましいエンドポイントである」としています事実。 一方で、「大規模試験における長い追跡期間」が難しさとして挙げられています事実。

PFSについては、「一定の症例数のもとでは、PFSへの効果の大きさは全生存期間への効果より大きくなりうる」とし、 同時に「全生存期間とPFSへの効果の相関を頑健に評価できるだけのデータは、通常は不十分である」とも書いています事実。 奏効率は「迅速承認を支持する代替エンドポイントとして最も一般的に用いられてきた」とされています事実。

5. 本稿の計算：効果が小さいほど、必要な「イベント数」は急に増える

なぜOSの試験は大きく、長くなるのか。生存時間の比較では、必要なのは患者の人数そのものより、観察された「イベント」（死亡や増悪）の数です。 Schoenfeld（1983）は、比例ハザードモデルのもとで2つの生存分布が等しいかを検定するのに必要な観察数を求める式を導いています事実。

ここから読めるのは、OSで小さな差を示すには、多くの死亡イベントが起きるまで待つ必要があるということです。 しかもOSは、ガイダンスが指摘するように後治療の影響を受けます事実。 代替エンドポイントが求められる背景には、この「待ち時間」と「混ざり物」の問題があります（本記事による解説）。

6. 代替エンドポイントが外れたとき ― CASTの教訓

代替エンドポイントの危うさを示す古典的な例が、Cardiac Arrhythmia Suppression Trial（CAST）です。 1991年のNew England Journal of Medicineの論文要旨によると、この試験は 「心筋梗塞後の心室期外収縮を抑制すれば突然死が減る」という仮説を検証するために計画されました事実。

7. 素材技術者の視点①：代替エンドポイントは「加速試験」に似ている

8. 迅速承認と代替エンドポイント

米国の迅速承認（Accelerated Approval）は、合理的に予測しうる代替エンドポイントを使って、重い病気の薬を早く承認する仕組みです。 FDAの2024年12月のドラフトガイダンスは、制度の経緯をこう整理しています事実。

すべて事実（FDA ドラフトガイダンス「Expedited Program for Serious Conditions — Accelerated Approval of Drugs and Biologics」2024年12月［参考資料4］）。1992年の規則はがん領域ガイダンス［参考資料2］にも記載があります。ドラフトガイダンスは最終版ではありません未確定／将来。

ガイダンスは、確認試験が有益性を確認できなかった場合や、確認試験を十分な努力で実施しなかった場合などに、 FDAが迅速な手続で承認を取り消しうるとしています事実。 では、実際にはどれくらいが「確認」され、どれくらいが「取り消し」になっているのでしょうか。 FDAは、代替エンドポイントにもとづく迅速承認の一覧を公開しています。

9. コンパニオン診断 ― 薬と検査をセットで承認する

バイオマーカーのうち予測バイオマーカーは、「この薬が効きやすい人」を選ぶために使われます。 その検査を製品として承認したものがコンパニオン診断です。

米国では、HER2の過剰発現を調べる免疫組織化学検査HercepTestの市販前承認（PMA P980018）の決定日が1998年9月25日、 対応する抗HER2抗体Herceptin（BLA 103792）の初回承認日も1998年9月25日です事実。 承認文書は、この検査を「Herceptinによる治療が検討されている患者の評価の補助」として使うと記しています事実。 薬と検査が同じ日に承認されていたことになります（2つの公表日付を本稿が照合したもの）。 FDAがコンパニオン診断の最終ガイダンス「In Vitro Companion Diagnostic Devices」を出したのは2014年8月6日です事実。

10. 素材技術者の視点②：測定は「材料の系」である

11. 課題と、まだ決まっていないこと

(1) 代替エンドポイントの「検証」は、薬の種類が変わるたびに問い直される

FDAのがんガイダンスは、ORRやPFSの扱いを疾患や文脈、効果の大きさで判断するとしており事実、 一律のルールはありません。新しい作用機序の薬に既存の代替エンドポイントがどこまで当てはまるかは、 本稿の調査時点（2026年9月）で、一般的な答えを示す一次情報は確認できませんでした未確定／将来。

(2) 迅速承認の新しいルールは、運用が固まりつつある段階

2023年の法改正を受けたFDAのガイダンスは、2024年12月時点でドラフトです事実。 確認試験の「進行中」の判断基準などが最終的にどう運用されるかは未確定／将来です。

(3) 日本の迅速承認・条件付き承認との関係

本記事は米国の制度を中心に扱いました。日米欧の迅速化制度の比較は、本シリーズ「承認申請とリアルワールドデータ」編で詳しく扱います。

12. 用語集

13. 参考資料（一次情報）

1. FDA-NIH Biomarker Working Group「BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource — Glossary」2016年1月28日公開、2025年1月16日改訂（NCBI Bookshelf） — ncbi.nlm.nih.gov
2. FDA「Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics — Guidance for Industry」2018年12月（PDF） — fda.gov
3. FDA「Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure」（ページ更新日 2026年4月29日） — fda.gov
4. FDA「Expedited Program for Serious Conditions — Accelerated Approval of Drugs and Biologics — Guidance for Industry（Draft）」2024年12月（PDF） — fda.gov
5. FDA（CDER）「NDA and BLA Accelerated Approvals — CDER Drug and Biologic Accelerated Approvals Based on a Surrogate Endpoint」As of June 30, 2026（PDF） — fda.gov
6. Echt, D.S. ほか（CAST）「Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial」New England Journal of Medicine 324(12), 781–788 (1991). doi:10.1056/NEJM199103213241201 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
7. Schoenfeld, D.A.「Sample-size formula for the proportional-hazards regression model」Biometrics 39(2), 499–503 (1983). doi:10.2307/2531021 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
8. FDA「Companion Diagnostics」（ページ更新日 2023年6月20日） — fda.gov
9. FDA「List of FDA-Authorized Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools)」（ページ更新日 2026年7月23日） — fda.gov
10. FDA「Premarket Approval (PMA) — DAKO HERCEPTEST, P980018」 — accessdata.fda.gov
11. FDA「Drugs@FDA — BLA 103792（HERCEPTIN）」 — accessdata.fda.gov
12. 厚生労働省 医薬食品局審査管理課長「コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係る留意事項について」薬食審査発0701第10号、平成25年（2013年）7月1日（PDF） — pmda.go.jp
13. FDA「Bioanalytical Method Validation for Biomarkers — Guidance for Industry」2026年4月（PDF） — fda.gov

14. 主張と出典の対応表（監査）

最終更新：2026年9月26日／出典は一次情報（FDA-NIH作業部会の用語集、FDAのガイダンス・公表一覧・承認データベース、厚生労働省通知、査読論文）に限定しています。 評価指標の設計や計測の読み取りを含むため、それらは「解説」として出典付きの事実と区別しています。 新しい作用機序の薬に既存の代替エンドポイントがどこまで当てはまるか、迅速承認のドラフトガイダンスの最終的な運用、未転換の迅速承認の行方については、確定した一次情報がないため「未確定／将来」としています。 本記事は評価指標と規制の仕組みの解説であり、個々の薬や検査の効果・安全性を評価するものではなく、医療上の助言でもありません。 図はすべて説明用の概念図です。図1〜図6はベクター作図、ヒーロー画像はAI生成イメージであり、いずれも実際の試験データの画面や製品を示すものではありません。