TECHNOLOGY EXPLAINER
サイトカイン放出症候群（CRS）
― 免疫療法の「効きすぎ」を、仕組みと制度でどう扱っているか
CAR-T細胞やT細胞誘導型の二重特異性抗体のように、免疫細胞を強く働かせる治療では、炎症性の物質が一気に出るサイトカイン放出症候群（CRS）と、神経の症状を伴うICANSが共通の論点になります。 この記事は診療の方法ではなく、仕組み、重症度の「ものさし」、治療薬の添付文書上の位置づけ、そして規制当局がどう管理しているかを、一次情報で整理します。
① T細胞が活性化
② 単球・マクロファージも活性化
③ サイトカインが広がる
- CRSとICANSとは何か（3行でつかむ）
- 何が起きているのか ― 仕組み
- 重症度の「ものさし」 ― ASTCT基準とICANSの評価
- 素材技術者の視点①：検査値が基準に入らなかった理由
- 同じ「Grade 3」が、別のものさしで数えられている
- 対処薬の添付文書上の位置づけ ― トシリズマブ
- 細胞治療と二重特異性抗体での発生
- 制度によるリスク管理 ― 枠囲み警告・REMS・施設要件
- 新しい設計でリスクを下げる試み
- 素材技術者の視点②：リスクを「設計」に織り込む
- 課題と未確定の事項
- 用語集／参考資料／出典対応表
事実＝論文・添付文書・規制当局の公表資料に記載のある内容（出典リンクあり）
本稿の計算＝明示した前提をもとに本記事が算出した値
未確定／将来＝研究段階・計画であり、確立していない事項
このほか、構造の整理や設計上の読み取りは「解説」として区別しています。
本記事は仕組みと制度の解説であり、診断・治療の指示ではありません。薬の選び方、使う時期、量、組み合わせについては書いていません。 CRSやICANSが疑われる症状があるときは、治療を受けている医療機関に直ちに連絡してください。 添付文書や分類表の内容は、研究・報告・規制の共通言語として紹介するもので、個々の患者さんの判断に使うものではありません。 治療や製品どうしの優劣をつける意図もありません。
1. CRSとICANSとは何か（3行でつかむ）
- CRS：ASTCT（米国移植・細胞治療学会）の国際合意文書は、CRSを「免疫療法のあとに、体内の（または投与された）T細胞などの免疫エフェクター細胞が活性化・関与した結果として起こる、生理的な範囲を超えた反応」と定義しています。典型的には発熱から始まり、重くなると低血圧と低酸素を伴います事実
- ICANS：免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性症候群です。CRSの最中か、より多くはCRSのあとに起こり、仕組みも時期もCRSとは別に扱われます事実
- 制度：CAR-T細胞やT細胞誘導型の二重特異性抗体の添付文書は、CRSを枠囲み警告に載せています。米国では製品ごとにREMS（リスク評価・緩和戦略）が課されてきましたが、自家CAR-T 6製品のREMSは2025年6月に廃止されました事実
CRSの治療薬トシリズマブの米国の添付文書は、CAR-T細胞に伴うCRSへの有効性を、臨床試験のデータを後ろ向きにまとめた解析（45例、年齢の中央値12歳）で説明しています。 45例のうち31例（69%）が、定義された基準で「反応あり」とされました事実。 日本で2023年に「悪性腫瘍治療に伴うCRS」へ適応が広がったときの主な根拠も、国内の第1/2相試験でトシリズマブが投与された15例でした事実。 緊急性の高い副作用の治療薬は、大規模な対照試験で位置づけが決まるのではなく、小規模なデータと診療ガイドラインの蓄積で位置づけられているという点が、この領域の特徴です（本記事による解説）。
2. 何が起きているのか ― 仕組み
CRSの発見には、いくつかの経緯があります。ASTCT合意文書は、初期のCD19標的CAR-T細胞の臨床試験で見られた症状が、CD28のスーパーアゴニスト抗体（TGN1412）を健康な若年男性ボランティアに低用量で投与した試験で起きた症状と似ていたと述べています。 この試験では6人全員が、多臓器不全の急速な発症のために集中治療を要しました事実。 つまりCRSは、CAR-Tに固有ではなく、T細胞などを強く活性化する治療全般に共通する反応です。 合意文書は、blinatumomab（CD19とCD3を狙う二重特異性抗体）でも同様の症状が報告されていることを挙げています事実。
マウスで見えてきた「主役」
CRSの仕組みを動物で調べる研究は、2018年に大きく進みました。 Giavridisらは、CAR-T細胞の注入から2〜3日で起こり、IL-6受容体阻害に反応するマウスモデルを作り、CRSの重さを決めるのはCAR-T細胞がつくるサイトカインではなく、受け手のマクロファージがつくるIL-6、IL-1、一酸化窒素（NO）だと報告しました事実。 Norelliらは、ヒト化マウスで、ヒトの単球がIL-1とIL-6の主な供給源であること、単球の除去やトシリズマブでCRSは防げた一方、遅れて起こる神経毒性（髄膜の炎症）にはトシリズマブが効かず、IL-1受容体拮抗薬のアナキンラはCRSも神経毒性も抑えたことを報告しています事実。
いずれもマウスの結果です。人でどこまで当てはまるかは別に確かめる必要があり、レビュー論文（Morrisら）は、病態と臨床像の現在の理解、そして予防・管理のための新しい治療法の開発を整理しています事実。
CRSが起きる時期について、合意文書は「CRSは遅れて起こることもあるが、治療開始から14日を超えて出ることはまれで、それより後の症状は他の原因を慎重に調べるべきだ」としています事実。 また、急性リンパ性白血病（ALL）では、腫瘍の量が多いほどCRSの頻度が高く重くなることが知られています（Giavridisらの序論）事実。
3. 重症度の「ものさし」 ― ASTCT基準とICANSの評価
CRSの重症度を表す分類は、かつて施設や試験ごとに違っていました。合意文書は、CTCAE（有害事象共通用語規準）のv4.03とv5.0、Lee基準、ペンシルベニア大学の基準（Penn基準）、CARTOX基準が並んでいたこと、そのために製品間の安全性を比べにくく、管理の戦略も作りにくかったことを背景として説明しています事実。 2018年6月に専門家が集まって、客観的で適用しやすい統一基準（ASTCT基準）が提案されました。要点は次のとおりです。
- CRSは発熱（38.0℃以上）が前提。そのうえで、低血圧と低酸素のどちらか重い方でGradeを決める事実
- 低血圧は「昇圧薬を要するか、何種類要するか」、低酸素は「酸素をどの方法で投与しているか」で分ける。酸素の量（FiO₂）のように時間とともに変動する数値は使わない事実
- 検査値（サイトカイン、CRPなど）や臓器障害はGradeの決定に使わない事実
ICANSの評価 ― ICEスコア
ICANSは、10点満点の簡易な検査（ICEスコア）に、意識レベル、けいれん、運動所見、脳圧亢進・脳浮腫を合わせ、最も重い所見でGradeを決めます。 ICEスコアの内訳は、見当識（年・月・都市・病院）が4点、物の名前を3つ言うのが3点、指示に従うのが1点、文章を書くのが1点、100から10ずつ引き算で数えるのが1点です（計10点）事実。
| 領域 | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 |
|---|---|---|---|---|
| ICEスコア | 7〜9 | 3〜6 | 0〜2 | 0（覚醒させられず、検査を実施できない） |
| 意識レベル | 自然に覚醒する | 声で覚醒する | 触覚の刺激でのみ覚醒する | 覚醒させられない、または強い・反復する刺激が必要。昏迷、昏睡 |
| けいれん | － | － | 速やかに消失する臨床的な発作、または介入で消失する脳波上の非けいれん性発作 | 5分を超える生命に関わる発作、または意識が戻らない反復する発作 |
| 運動所見 | － | － | － | 片麻痺や対麻痺のような深部の局所的な運動麻痺 |
| 脳圧亢進・脳浮腫 | － | － | 画像で局所の浮腫 | 画像でびまん性の脳浮腫、除脳・除皮質姿勢、脳神経VI麻痺、乳頭浮腫、クッシング三徴 |
すべて事実（ASTCTコンセンサス、成人の基準［参考資料1］の日本語要約）。Grade 5 は死亡。12歳未満の小児ではICEの代わりにCAPD（Cornell小児せん妄評価）を使うなど、年齢別の基準があります。
合意文書は、神経毒性をCRSの定義から外した理由も説明しています。神経毒性はCRSの典型的な症状が収まったあとに出ることが多く、通常はトシリズマブに反応せず、静脈内に投与したトシリズマブは脳脊髄液中に十分な濃度が出ないと考えられるからです事実。 同じ治療に伴う毒性でも、CRSとICANSは、時期も、関与する分子も、薬への反応も違うものとして扱うというのが、現在の整理です（本記事による要約）。
4. 素材技術者の視点①：検査値が基準に入らなかった理由
CRSは炎症性サイトカインの上昇を伴う病態ですが、ASTCT基準は検査値を重症度の決定に使いません。合意文書は理由を2つ挙げています。
- サイトカインの測定は、多くの施設で重症度の判定や対応に間に合う時間では得られない。
- 広く使えるCRPは安価だが特異性が低く、著者らの経験では変化が臨床所見に少なくとも12時間遅れる。
いずれも合意文書の記載です事実。つまり、現行の重症度分類は、病態の本体（サイトカイン）ではなく、結果として現れる循環と呼吸の状態で決められています。
材料・デバイスの目で読むと、ここには「ベッドサイドで、短時間に、複数のサイトカインを測れること」が、分類を変える可能性のある未充足の需要として見えます。 分析材料（高感度で非特異吸着の少ない界面、小型で試薬を前もって保持できる流路デバイスなど）の課題が、臨床の基準づくりと直結する領域です（本記事による解説）。 ただし、そうした測定が実際に診療の基準に入るかどうかは、本稿の調査では確認できません未確定／将来。
5. 同じ「Grade 3」が、別のものさしで数えられている
ASTCT基準が提案された理由は、添付文書ごとに「Grade 3」の意味が違うという問題を解くためでした。 現在の添付文書でも、その名残が見えます。次の表は、CAR-T細胞の添付文書がCRSの頻度を記載するときの基準を整理したものです。
| 製品（添付文書） | CRSの重症度に使った基準の記載 | 添付文書の数字（例） | 読むときの注意 |
|---|---|---|---|
| YESCARTA | Lee基準（Lee grading system）と明記 | 非ホジキンリンパ腫422例でCRS 90%、Grade 3以上が9% | 対象は非ホジキンリンパ腫。投与量・患者背景が他と異なる |
| KYMRIAH | ペンシルベニア大学の基準（Penn grading system）と明記 | 再発・難治ALL（79例）でCRS 77%、Grade 3以上が48%。DLBCL（115例）でCRS 74%、Grade 3以上が23% | Penn基準とLee基準・ASTCT基準では、Gradeの意味が一致しない |
| AUCATZYL | 本文中に基準名の明記は見当たらない（参考文献にASTCT基準） | 100例でCRS 75%、Grade 3が3% | 対象は成人のALL。投与設計（分割投与）も異なる |
| TECVAYLI | 管理の表はASTCT 2019の基準に基づくと記載 | 448例でCRS 64%、Grade 3が0.2% | CAR-Tではなく二重特異性抗体。対象は多発性骨髄腫 |
すべて事実（各製品の添付文書［参考資料11・20〜22］）。数字の大小を比べて製品の優劣を論じることはできません。基準、対象疾患、患者背景、投与設計、観察期間がそろっていないためです（本記事による注意）。
たとえば Grade 3 以上の割合が 48%（KYMRIAH、ALL、Penn基準）と 9%（YESCARTA、非ホジキンリンパ腫、Lee基準）という数字が並んでいても、これを「安全性の差」として読むことはできません。 ASTCT基準が「製品間の安全性を比較しにくく、管理戦略の開発を妨げる」という問題意識で作られたことを、合意文書自身が述べています事実。 新しい製品の資料を読むときは、どの基準で、どの集団を、どれだけの期間見た数字なのかを最初に確認するのが基本です。
6. 対処薬の添付文書上の位置づけ ― トシリズマブ
CRSに使われる代表的な薬が、IL-6の受容体に結合してIL-6の働きを抑えるヒト化抗体、トシリズマブ（商品名アクテムラ）です。 日本のPMDAの審査報告書は、この薬を大阪大学と中外製薬の共同研究で創製されたと説明しています事実。 ここでは、どんな根拠で、どの範囲の適応として、添付文書に載っているかだけを整理します。使い方や量には触れません。
| 国・時期 | 添付文書・承認上の位置づけ | 根拠として説明されたもの |
|---|---|---|
| 米国（FDAの添付文書） | CAR-T細胞に伴う重い、または生命に関わるCRS（2歳以上の成人・小児）が、効能の一つとして記載されている | CAR-T細胞療法の臨床試験の転帰データを後ろ向きにまとめた解析。評価対象は45例（男24・女21、年齢の中央値12歳）。「CRSが14日以内に解消し、2回以内の投与で、トシリズマブとステロイド以外の薬を使わなかった」を反応ありと定義し、31例（69%、95%信頼区間53〜82%）が該当した。別の独立した15例のコホートでも14日以内の解消が確認された |
| 日本（2019年3月） | 「腫瘍特異的T細胞輸注療法に伴うサイトカイン放出症候群」として承認 | この承認の根拠は本稿では確認していない（承認時期はPMDAの2023年の審査報告書の記載による） |
| 日本（2023年9月25日） | 効能が「悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群」に拡大（CAR-T以外の抗悪性腫瘍薬によるCRSを含む） | 国内第1/2相試験（二重特異性抗体エプコリタマブの試験）でCRSの治療にトシリズマブが使われた15例の成績と、国内外の診療ガイドライン・公表論文31報の検討 |
すべて事実（FDA添付文書・DailyMed［参考資料7］、PMDA審査報告書［参考資料8］、PMDAの承認情報［参考資料9］）。
日本の審査報告書が示した数字
2023年のPMDAの審査報告書（令和5年8月7日）は、国内第1/2相試験（GCT3013-04試験）の成績を次のように記載しています事実。
- エプコリタマブが投与された66例のうち、57例（86.4%）にCRSが発現。Grade 1が56.1%、Grade 2が22.7%、Grade 3が7.6%
- CRSが発現した57例のうち、18例（31.6%）にトシリズマブが投与された。本薬のロット番号が特定できなかった3例を除く15例が、有効性・安全性の解析対象
- 解析対象の15例全例でCRSの回復が認められた。トシリズマブ投与開始から回復までの期間の中央値は2.0日。投与日を含む90日以内の死亡は認められなかった
- この試験の主要評価項目はエプコリタマブの奏効率で、トシリズマブの有効性に関する主要評価項目は設定されていない
- 2023年6月時点で、「悪性腫瘍治療に伴うCRS」という効能で承認している国・地域はなく、CAR-T細胞療法に伴うCRSという効能では15の国・地域で承認されていた
添付文書・審査報告書の数字から、割合と比率を確認します本稿の計算。
- 米国の添付文書：31 ÷ 45 ＝ 68.9%（添付文書は69%）
- 国内試験：57 ÷ 66 ＝ 86.4%（CRS発現）。18 ÷ 57 ＝ 31.6%（トシリズマブ投与）。15 ÷ 57 ＝ 26.3%（解析対象）
- Gradeの内訳：56.1％＋22.7％＋7.6％ ＝ 86.4%（CRS発現の割合と一致）
前提と限界：解析対象の15例は、CRSが発現した患者の約4分の1です。ロット番号が不明の3例を除いた結果であり、全員を追った成績ではありません。 また「回復」の判断基準は、試験計画書に具体的な基準が設定されていなかったことが審査報告書に記載されています（ASTCT基準に準じた管理をしていたため評価者間で乖離しにくい、と申請者が説明）。
PMDAは、この試験成績と国内外のガイドライン、公表論文の検討から、悪性腫瘍治療に伴うCRSの治療として「一定の有効性は示され、治療選択肢の一つとして位置付けられる」と判断し、安全性は許容可能としています事実。
解説：CRSは急速に重症化しうる副作用で、患者を無作為に割り付けて比較する試験は組みにくいと考えられます。 添付文書の根拠が「小規模・単群・後ろ向き」の解析になるのは、そうした事情を反映しているのかもしれません（本記事による解説）。 その代わり、基準（ASTCT）と診療ガイドラインを共通の土台にして、データを積み重ねる形がとられています。
7. 細胞治療と二重特異性抗体での発生
CRSは、CAR-T細胞以外にも、T細胞を巻き込む仕組みの治療で共通して起こります。 下の表は、米国で承認された代表的なT細胞誘導型の二重特異性抗体（T細胞表面のCD3と、がん細胞の抗原を同時に結ぶ抗体）の添付文書で、CRSがどう扱われているかをまとめたものです。
| 製品 | がん細胞側の標的 | 枠囲み警告の見出し（CRSとICANSの扱い） | 段階的増量（step-up）の指定 | REMSの記載 |
|---|---|---|---|---|
| TECVAYLI | BCMA | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | あり | あり（TECVAYLI and TALVEY REMS） |
| TALVEY | GPRC5D | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | あり | あり（TECVAYLI and TALVEY REMS） |
| ELREXFIO | BCMA | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | あり | あり（ELREXFIO REMS） |
| LYNOZYFIC | BCMA | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | あり | あり（LYNOZYFIC REMS） |
| COLUMVI | CD20 | CRS（各投与前の前投薬も警告欄に記載） | あり | 記載なし |
| EPKINLY | CD20 | CRSとICANS | あり | 記載なし |
| LUNSUMIO | CD20 | CRS | あり | 記載なし |
| IMDELLTRA | DLL3 | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | あり | 記載なし |
| BLINCYTO | CD19 | CRSと神経毒性（ICANSを含む） | この語は見当たらない | 記載なし |
すべて事実（DailyMedに掲載された各添付文書［参考資料11〜19］。本稿が2026年に確認した版）。「記載なし」は、本稿が確認した添付文書の本文にREMSの語が見当たらなかったことを示します。適応や最新の状況は各添付文書をご覧ください。
共通する特徴は、枠囲み警告にCRSが載り、ほぼすべての製品で「段階的増量（step-up dosing）」が指定されていることです。 TECVAYLIの添付文書は、段階的増量について「CRSのリスクを下げるために」開始すると説明し、前投薬も「CRSのリスクを下げるために」使うとしています事実。
TECVAYLIの添付文書によると、CRSは448例のうち64%で発現し、Grade 1が46%、Grade 2が18%、Grade 3が0.2%でした。 CRSの発現は最初の段階的増量の期間に集中し、増量1回目の後が37%、2回目の後が32%、最初の治療用量の後が20%でした。 一方、段階的増量を終えたあとの投与で初めてCRSが起きた人は2.5%でした。発現までの時間の中央値は、直近の投与から2日（範囲1〜9日）、持続期間の中央値は2日（範囲1〜22日）です事実。
37％＋32％＋20％ ＝ 89%で、全体のCRS発現率64%を超えます本稿の計算。 これは、1人が複数回の投与後にCRSを起こす（添付文書は「再発27%」と記載）ため、人を重複して数えているからだと読めます（本記事による解説）。 また、46％＋18％＋0.2％ ＝ 64.2%で、全体の64%と一致します。 前提と限界：各回の割合の分母や定義は添付文書の文言に従っており、本稿では原文の範囲を超えて解釈していません。
CAR-T細胞の側では、CRSは多くの添付文書で枠囲み警告に載り、ICANSは別項目として扱われます。 CAR-T細胞製品の製造と材料の観点は本シリーズ「CAR-T細胞」編で、iPS細胞から作る免疫細胞でのCRSの扱いは「iPS由来の免疫細胞」編で触れています。
8. 制度によるリスク管理 ― 枠囲み警告・REMS・施設要件
CRSは重症化しうるため、規制当局は添付文書の警告に加えて、誰が、どこで、どのように扱えるかを管理してきました。 米国のREMS（リスク評価・緩和戦略）は、FDAが特に重い安全性の懸念がある医薬品に求める仕組みです。
米国：自家CAR-T 6製品のREMSの廃止（2025年6月）
FDAは、BCMAまたはCD19を狙う自家CAR-T細胞療法6製品（Abecma、Breyanzi、Carvykti、Kymriah、Tecartus、Yescarta）について、REMSを廃止すると発表しました（2025年6月）事実。 FDAの説明によると、REMSは「製品を扱う病院・クリニックが認定を受け、トシリズマブにすぐアクセスできること」を求めていました。 廃止の理由は、「確立した管理ガイドラインと、血液・腫瘍の医療者の豊富な経験」から、REMSが「利益がリスクを上回ることを保証するために必要ではなくなった」とされています事実。
同時に添付文書も改訂され、投与後の観察期間などの記載が改められました。 FDAは、製造販売業者が15年間の長期追跡を含む市販後の観察研究を行う義務は変わらないと明記しています事実。 KYMRIAHの添付文書の改訂履歴には、「警告と使用上の注意のREMS（5.3）を2025年6月に削除」と記載されています事実。
米国：二重特異性抗体のREMS
一方、本稿が確認した2026年の添付文書では、骨髄腫を対象とするT細胞誘導型の二重特異性抗体4製品（TECVAYLI、TALVEY、ELREXFIO、LYNOZYFIC）に、REMSの記載が残っています事実。 たとえばTECVAYLIの添付文書は、CRSとICANSのリスクのために「制限された仕組み（REMS）を通してのみ入手できる」と書き、REMSの主な要件として次を挙げています事実。
- 処方する医師は、REMSに登録して研修を修了し、認定を受ける
- 処方者は患者にCRSと神経毒性のリスクを説明し、患者携帯カードを渡す
- 調剤する薬局・医療機関はREMSの認定を受け、処方者が認定されていることを確認する
- 卸売業者は、認定された薬局・医療機関にしか流通させない
同じ二重特異性抗体でも、他の5製品（COLUMVI、EPKINLY、LUNSUMIO、IMDELLTRA、BLINCYTO）の本文には、REMSの記載は見当たりません。 制度上の扱いが製品ごとに違うことは、事実として押さえておく必要があります。 FDAがなぜこのように分けているかは、本稿で確認した資料からは説明できません未確定／将来。
日本：最適使用推進ガイドラインの施設要件
日本では、施設要件などを厚生労働省の最適使用推進ガイドラインで定めています。 キムリア（チサゲンレクルユーセル）のガイドライン（令和元年5月策定、令和4年8月改訂の版）は、施設要件の一つとして、24時間診療体制のもとで重篤な副作用に直ちに対応できること、とくにCRSの緊急時に備えて、トシリズマブの在庫を投与前に確保しておくことを求めています事実。 米国のREMSがトシリズマブの即時利用を認定の条件にしていたことと、考え方は近い面があります（本記事による解説）。
9. 新しい設計でリスクを下げる試み
CRSを「起きたあとに治す」だけでなく、起きにくい設計にする試みが、分子、投与、体制、制度の複数の層で進んでいます。 ここでは、本稿で一次情報を確認できたものを挙げます。効果の大きさは対象や基準が違うため比べず、どの層で何を変えているかに注目します。
(1) 分子の設計：CARの結合を「弱める」
Ghorashianらは、広く使われる高親和性のCD19結合部（FMC63）よりも親和性の低いCD19 CARを作り、小児のB細胞性ALL患者14例で試験（CARPALL、NCT02443831）しました。 14例中12例が分子レベルの寛解に達し、重いCRSはなかったと報告しています事実。 親和性には「これ以上高くしてもT細胞の応答に悪影響が出るかもしれない上限」があるという仮説に基づくものです。 14例の小規模な単群試験であり、他のCARとの比較で安全性が優れると結論づけられる段階ではありません未確定／将来。
(2) 投与の設計：段階的増量、分割投与
二重特異性抗体では、第7章で見たように段階的増量が標準的な設計になっています。 AUCATZYL（CD19 CAR-T細胞）の添付文書は、総用量を第1日と第10日（±2日）に分けて投与する分割投与とし、用量は骨髄中の芽球の割合で決める設計を記載しています事実。 これらは、腫瘍の量が多いほどCRSが重くなりやすいという知見（Giavridisら）と整合する設計と読めます（本記事による解説）。
(3) IL-1を狙う：研究段階
前述のGiavridisらとNorelliらのマウス研究は、IL-1の阻害（アナキンラ）がCRSと神経毒性の両方を抑えることを示しました事実。 PMDAの審査報告書は、アナキンラを日本では未承認の薬として記載しています事実。 人でCRSや神経毒性を予防・治療する手段としての位置づけは、本稿の調査では確認できませんでした未確定／将来。
10. 素材技術者の視点②：リスクを「設計」に織り込む
この章で見た工夫は、材料・製剤の言葉に直すと、次のように読めます（本記事による解説）。
- 結合の強さを調整する（CARの親和性）：「強く結ぶほど良い」とは限らない、という事例です。タンパク質の結合設計で、効き目の出方と副作用の出方の両方が変わりえます
- 低い用量から始める（段階的増量）：TECVAYLIでは、添付文書に書かれた最初の用量（0.06 mg/kg）は、最初の治療用量（1.5 mg/kg）の25分の1です本稿の計算（1.5 ÷ 0.06 ＝ 25）。1つの薬で、桁の違う用量域を扱うことになります。添付文書には、10 mg/mLと90 mg/mLの2種類の濃度の単回投与バイアルが記載されています事実。用量の幅を安全に扱うための濃度・容器・調製手順の設計が、製剤側の課題になります
- 分割して入れる（AUCATZYL）：1つの製品を2回に分け、腫瘍量で用量を変える設計は、製造ロットの分割、バッグとシリンジの2種類の容器、保管・出荷の管理を前提にしています事実（添付文書には、一部の用量を注射器で、残りをバッグで投与する旨が記載されています）
CRSのリスクを下げる工夫の多くは、一見すると「投与のしかた」の工夫ですが、その裏では濃度の異なる複数規格、複数の容器、調製の手順といった材料・製剤の仕様が支えています。 安全性の工夫が、製造・供給・容器の仕様の複雑さとして現れる、という点は、材料側から見ると見落とされやすい接点です。
11. 課題と未確定の事項
(1) 比較できない数字
第5章で見たとおり、CRSの頻度は基準・対象・観察期間でそろっていません。ASTCT基準の普及で改善しつつありますが、過去の資料との接続は残る課題です（本記事による整理）。
(2) 小規模データに基づく位置づけ
トシリズマブの位置づけが、後ろ向き解析や少数例の試験を土台にしていることは、第6章で見たとおりです。 今後、新しい種類の治療（iPS由来の細胞、新しい二重特異性抗体など）で同様の位置づけを積み上げていく必要があります未確定／将来。
(3) 制度の揺れ
自家CAR-TのREMS廃止（2025年6月）と、二重特異性抗体のREMS継続が併存しています。 製品の安全性の理解が進むにつれ、制度が見直される可能性はありますが、その方向は本稿では予測しません未確定／将来。
(4) 神経毒性の理解
ICANSの病態はCRSほど明らかになっておらず、合意文書も「病態生理は不明確」としています事実。 マウスではIL-1が関与するという報告がありますが、人への当てはめは確立していません未確定／将来。
- CRSは、T細胞などを強く活性化する治療に共通する反応です。マウスでは、受け手の単球・マクロファージがつくるIL-6・IL-1・NOが重さを決めると報告されています事実
- 重症度はASTCT基準で、発熱を前提に低血圧と低酸素の重い方で決まります。検査値は使いません。ICANSは別にICEスコアなどで評価します事実
- 同じGradeでも、基準が違えば意味が違います。添付文書の数字を製品間で比べることはできません事実
- トシリズマブの位置づけは、米国で45例の後ろ向き解析（31例・69%が反応あり）、日本で国内試験の15例などを根拠にしています。PMDAは「治療選択肢の一つ」と判断しました事実
- 制度は製品群で違います。自家CAR-T 6製品のREMSは2025年6月に廃止、骨髄腫の二重特異性抗体4製品には2026年の添付文書でREMSの記載があり、日本ではキムリアの施設要件にトシリズマブの在庫確保があります事実
- リスクを下げる工夫は、分子、投与、体制、制度の複数の層で進んでいます。多くは製剤・容器・調製の仕様に支えられています（本記事による解説）
12. 用語集
- サイトカイン放出症候群（CRS）
- 免疫療法のあとに免疫細胞が強く活性化して起こる、発熱から低血圧・低酸素までを含む全身の反応。
- ICANS
- 免疫エフェクター細胞に関連する神経毒性症候群。CRSのあとに多いが、別の病態として扱う。
- ASTCT基準
- 米国移植・細胞治療学会が2019年に示した、CRSとICANSの統一的な重症度分類。
- ICEスコア
- ICANSの評価に使う10点満点の簡易検査。見当識、命名、指示、文章、引き算で構成。
- 枠囲み警告
- 米国の添付文書で、最も重い安全性の警告を囲んで示すもの。
- REMS
- リスク評価・緩和戦略。FDAが重い安全性の懸念のある医薬品に求める、取扱いを制限する仕組み。
- 最適使用推進ガイドライン
- 日本で、高額・特殊な医薬品や再生医療等製品を適切に使うため、施設や医師の要件を定めた文書。
- T細胞誘導型二重特異性抗体
- T細胞のCD3とがん細胞の抗原を同時に結び、T細胞をがん細胞に引き寄せる抗体。
- 段階的増量（step-up）
- 最初は低い用量で始め、段階的に治療用量まで上げる投与設計。
- トシリズマブ
- IL-6の受容体に結合してIL-6の働きを抑えるヒト化抗体。CRSに添付文書上の効能がある。
- アナキンラ
- IL-1の受容体に結合するIL-1受容体拮抗薬。本稿ではマウスでの報告と日本未承認の記載のみを扱う。
- IL-6、IL-1
- 炎症反応を強める代表的なサイトカイン。CRSの経路で重要とされる。
- TGN1412
- CD28を強く刺激する抗体。健康なボランティアで重い全身反応を起こした例として、CRSの理解に影響した。
- ペンシルベニア大学基準（Penn基準）
- CAR-Tの試験で使われた、CRSの重症度分類の一つ。ASTCT基準とは定義が違う。
- Lee基準
- 2014年に提案されたCRSの重症度分類。ASTCT基準の前身の一つ。
13. 参考資料（一次情報）
- Lee DW ら（ASTCT）「ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-638（PubMed Central 掲載版）」 — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Lee DW ら「Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014;124:188-195」 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Giavridis T ら「CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med 2018;24:731-738」 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Norelli M ら「Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med 2018;24:739-748」 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Morris EC ら「Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 2022;22:85-96」 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Ghorashian S ら「Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med 2019;25:1408-1414」 — pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「ACTEMRA（tocilizumab）添付文書（2025年12月19日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 医薬品医療機器総合機構（PMDA）「アクテムラ点滴静注用（CRS）審査報告書（令和5年8月7日）（PDF）」 — pmda.go.jp
- 医薬品医療機器総合機構（PMDA）「トシリズマブ（遺伝子組換え）の承認情報ページ（承認年月日・審査報告書の一覧）」 — pmda.go.jp
- 米国FDA「FDA eliminates Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) for autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cell immunotherapies（2025年6月）」 — fda.gov
- 米国FDA／DailyMed「TECVAYLI（teclistamab-cqyv）添付文書（2026年4月22日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「TALVEY（talquetamab）添付文書（2025年11月17日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「ELREXFIO（elranatamab-bcmm）添付文書（2026年9月18日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「LYNOZYFIC（linvoseltamab-gcpt）添付文書（2025年7月16日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「COLUMVI（glofitamab）添付文書（2026年7月2日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「EPKINLY（epcoritamab-bysp）添付文書（2026年6月30日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「LUNSUMIO（mosunetuzumab）添付文書（2026年6月30日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「IMDELLTRA（tarlatamab-dlle）添付文書（2026年9月25日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「BLINCYTO（blinatumomab）添付文書（2026年4月22日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「YESCARTA（axicabtagene ciloleucel）添付文書（2026年8月17日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「KYMRIAH（tisagenlecleucel）添付文書（2025年12月22日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 米国FDA／DailyMed「AUCATZYL（obecabtagene autoleucel）添付文書（2026年7月6日掲載版）」 — dailymed.nlm.nih.gov
- 厚生労働省「最適使用推進ガイドライン チサゲンレクルユーセル（販売名：キムリア点滴静注）（令和元年5月策定、令和4年8月改訂）（PDF）」 — mhlw.go.jp
14. 主張と出典の対応表（監査）
| 本文の主張 | 根拠 | 区分 |
|---|---|---|
| CRSの定義（免疫エフェクター細胞の活性化・関与に続く生理的範囲を超えた反応）。TGN1412試験で健康な若年男性6人全員が集中治療を要したこと。blinatumomabでも同様の症状。CRSは通常14日を超えて出ないこと。神経毒性をCRSの定義から外した理由（トシリズマブへの反応、脳脊髄液中濃度、時期）。検査値（サイトカイン、CRP）を重症度判定に使わない理由とCRPが12時間遅れるという著者らの経験 | ASTCT合意文書の本文［参考資料 1］https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12180426/ | 事実 |
| ASTCT基準のCRS重症度（発熱38.0℃以上が前提、低血圧と低酸素の重い方で決定、Grade 1〜4の定義、Grade 5は死亡）。ICEスコアの内訳（4＋3＋1＋1＋1＝10点）、ICANSのGrade定義（ICE 7〜9／3〜6／0〜2／0、意識レベル、けいれん、運動所見、脳圧亢進・脳浮腫）。小児（12歳未満はCAPD） | ASTCT合意文書の表2・表5・表6・表8［参考資料 1］https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12180426/ | 事実 |
| 過去の分類（CTCAE v4.03・v5.0、Lee基準、Penn基準、CARTOX基準）が並立し、製品間の安全性を比べにくかったこと | ASTCT合意文書の序論。Lee基準の原典は Lee 2014［参考資料 1］https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12180426/［参考資料 2］https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876563/ | 事実 |
| マウスモデル：CRSの重さを決めるのはCAR-T細胞由来のサイトカインではなく、受け手のマクロファージがつくるIL-6、IL-1、NOであること（Giavridis）。ヒト単球がIL-1・IL-6の主な供給源、単球除去・トシリズマブでCRSを防げたが遅発性の神経毒性には効かず、アナキンラはCRSと神経毒性の両方を抑えたこと（Norelli）。ALLで腫瘍量が多いほどCRSが頻繁で重い | 論文のアブストラクト。マウスの結果［参考資料 3］https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29808005/［参考資料 4］https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29808007/ | 事実 |
| レビュー論文がCRSとICANSの病態、臨床像、予防・管理の新しい治療法の開発を扱っていること | 論文のアブストラクト［参考資料 5］https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34002066/ | 事実 |
| トシリズマブの米国添付文書：CAR-T細胞に伴う重い、または生命に関わるCRS（2歳以上）の効能。45例の後ろ向き解析、年齢の中央値12歳、反応ありの定義、31例（69%、95%信頼区間53〜82%）、独立15例のコホート | FDA添付文書（1.6項・14.10項）［参考資料 7］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2e5365ff-cb2a-4b16-b2c7-e35c6bf2de13 | 事実 |
| 国内：2019年3月にCAR-T細胞療法に伴うCRSで承認。2023年9月25日に「悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群」の新効能として承認。国内第1/2相試験（GCT3013-04）で66例中57例（86.4%）にCRS、Grade内訳56.1％・22.7％・7.6％、18例にトシリズマブ、解析対象15例で全例回復、回復までの中央値2.0日、90日以内の死亡なし。主要評価項目はエプコリタマブの奏効率。2023年6月時点で悪性腫瘍治療に伴うCRSの効能で承認している国・地域はなく、CAR-T細胞療法に伴うCRSでは15の国・地域。アナキンラが日本未承認。「一定の有効性は示され、治療選択肢の一つ」というPMDAの判断。大阪大学と中外製薬の共同研究で創製 | PMDA審査報告書と承認情報ページ［参考資料 8］https://www.pmda.go.jp/drugs/2023/P20230915002/450045000_21900AMX01337_A100_1.pdf［参考資料 9］https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/6399421A1 | 事実 |
| FDAが自家CAR-T 6製品（Abecma、Breyanzi、Carvykti、Kymriah、Tecartus、Yescarta）のREMSを2025年6月に廃止したこと。従来のREMSの要件（トシリズマブへの即時アクセスのある認定施設）。廃止の理由。15年間の長期追跡の義務は変わらないこと | FDAの発表［参考資料 10］https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-eliminates-risk-evaluation-and-mitigation-strategies-rems-autologous-chimeric-antigen-receptor | 事実 |
| KYMRIAHの添付文書の改訂履歴に「REMS（5.3）を2025年6月に削除」とあること。Penn基準でCRS 77%（79例、ALL）、Grade 3以上48%、DLBCL（115例）でCRS 74%、Grade 3以上23% | KYMRIAH添付文書（2025年12月22日掲載版）［参考資料 21］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=aad3ba54-dfd3-4cb3-9e2b-c5ef89559189 | 事実 |
| YESCARTAの添付文書：Lee基準でCRS 90%（379/422）、Grade 3以上9%。枠囲み警告の記載 | YESCARTA添付文書（2026年8月17日掲載版）［参考資料 20］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=9b70606e-b99c-4272-a0f1-b5523cce0c59 | 事実 |
| AUCATZYLの添付文書：CRS 75%（75/100）、Grade 3が3%。総用量を第1日と第10日（±2日）に分ける分割投与、骨髄中の芽球の割合で用量を決めること。一部の用量を注射器で、残りをバッグで投与する旨。参考文献にASTCT基準 | AUCATZYL添付文書（2026年7月6日掲載版）［参考資料 22］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4fef6986-b988-45e4-8c20-b14f0ef1f538 | 事実 |
| TECVAYLIの添付文書：448例でCRS 64%（Grade 1が46%、Grade 2が18%、Grade 3が0.2%）、再発27%、段階的増量1回目37%・2回目32%・最初の治療用量20%、以降の投与で初めて発現2.5%、発現までの中央値2日（1〜9日）・持続2日（1〜22日）。段階的増量・前投薬が「CRSのリスクを下げるため」。REMSの要件（処方者の認定、患者携帯カード、薬局・医療機関の認定、卸の流通制限）。管理の表はASTCT基準に基づく。最初の用量0.06 mg/kg、最初の治療用量1.5 mg/kg、10 mg/mLと90 mg/mLの2種類のバイアル | TECVAYLI添付文書（2026年4月22日掲載版）の5.1項・5.3項・2項・3項［参考資料 11］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=54e0f974-ccee-44ea-9254-40e9883cee1e | 事実 |
| 二重特異性抗体9製品の標的、枠囲み警告の見出し、段階的増量（step-up）の指定の有無、REMSの記載の有無（TALVEY、ELREXFIO、LYNOZYFICにREMSの記載。COLUMVI、EPKINLY、LUNSUMIO、IMDELLTRA、BLINCYTOには本文にREMSの語が見当たらない） | 各製品の添付文書。2026年に本稿が確認した版［参考資料 12］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=9001355e-003d-4d4e-b4ce-337e0fd14952［参考資料 13］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=f6fea598-ff58-4a20-b5e8-8a51f37d8beb［参考資料 14］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=e9fd0739-1b3f-4b8b-824a-1f0a902384d3［参考資料 15］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3516e753-f064-4d30-9bd5-e3f2e143f75d［参考資料 16］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d7836711-b677-412d-bf2d-0f7c8444103a［参考資料 17］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2ef0cf38-101c-4681-98fe-c05dc9ead443［参考資料 18］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1e7b6163-5d83-42ea-82c9-cf7620cdc782［参考資料 19］https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=38b482a8-960b-4591-9857-5031ecb830aa | 事実 |
| キムリアの最適使用推進ガイドライン：CRSの緊急時に備えてトシリズマブの在庫を投与前に確保しておくことを施設要件とすること | 厚生労働省のガイドライン（令和元年5月策定、令和4年8月改訂）［参考資料 23］https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000989586.pdf | 事実 |
| 低親和性CD19 CAR（CAT）による14例の試験（CARPALL、NCT02443831）で12例が分子レベルの寛解、重いCRSはなかったこと。親和性に上限があるという仮説 | 論文のアブストラクト。小規模・単群の試験［参考資料 6］https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31477906/ | 事実 |
| 割合の確認：31÷45＝68.9％、57÷66＝86.4％、18÷57＝31.6％、15÷57＝26.3％、56.1＋22.7＋7.6＝86.4％。TECVAYLIの各回の合計37＋32＋20＝89％（全体64％を超える）、46＋18＋0.2＝64.2％。最初の用量0.06 mg/kgは最初の治療用量1.5 mg/kgの25分の1（1.5÷0.06＝25） | 本稿の計算。添付文書・審査報告書の数字を用いた算術のみで、前提の追加はない | 本稿の計算 |
| 「緊急性の高い副作用の治療薬は、小規模データと診療ガイドラインの蓄積で位置づけられている」「試験が組みにくい事情の反映かもしれない」「検査値が基準に入らないことが、ベッドサイドの迅速測定という需要を示す」「安全性の工夫は製剤・容器・調製の仕様に支えられている」「米国のREMSと日本の施設要件は考え方が近い」という読み取り | 解説（本記事による整理）。診療の指示ではなく、制度と設計の整理 | 解説 |
| ベッドサイドでの迅速なサイトカイン測定が診療の基準に入る見通し | 本稿の調査では確認できなかったため、見通しとして記載していない | 解説 |
| 米国が骨髄腫の二重特異性抗体にREMSを残し、他の二重特異性抗体や自家CAR-Tでは残していない理由 | 本稿で確認した資料からは説明できなかったため記載していない | 解説 |
| 図1・図2・図3・図4・図5が実際の体内の経路・診療の手順ではなく説明のための作図であること。ヒーロー画像がAI生成イメージであること | 本記事による注記 | 解説 |
最終更新：2026年10月1日／出典は一次情報（国際合意文書、査読論文、FDAの発表と添付文書、PMDAの審査報告書、厚生労働省のガイドライン）に限定しています。調査会社の市場推計は使っていません。 本記事は診断・治療の指示ではなく、仕組みと制度の解説です。薬の使い方・量・時期には触れていません。 構造の整理や設計上の読み取りを含むため、それらは「解説」として出典付きの事実と区別しています。 CRSの人での詳しい病態、IL-1阻害の人での位置づけ、迅速サイトカイン測定が基準に入るか、米国のREMSの区分けの理由は、本稿の調査範囲では確認できなかったため記載していません。 添付文書の数字は、基準・対象・観察期間が異なるため、製品間の比較には使っていません。 図はすべて説明用の概念図です。図1〜図5はベクター作図、ヒーロー画像はAI生成イメージであり、いずれも実際の体内の様子や患者の状態を示すものではありません。